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諾氟沙星的合成過程篇一
一、酚醛樹脂
酚醛樹脂是由苯酚和甲醛在酸、堿觸媒作用下合成的。由于工藝不同可以制成液體酚醛樹脂和粉狀酚醛樹脂兩種。
1、制造酚醛樹脂的原材料
（1）苯酚
苯酚又稱石炭酸，純白無色針狀晶體，在空氣中可氧化成淺粉色。
分子式 c6h5oh分子量 94.11比重 1.0545g/cm3熔點40.8℃沸點 182℃
苯酚能溶于熱水，溶于酒精，堿等。有弱酸性，易滲入皮膚，引起過敏現(xiàn)象。將2%左右的苯酚肥皂水溶液用于消毒，醫(yī)用名稱“來蘇兒”。
表1 制造酚醛樹脂用的苯酚的技術條件
名稱苯酚（又名石炭酸）
分子式c6h5oh
外觀有特殊氣味的無色結晶，在空氣中顯粉紅色
酸堿性呈弱酸性
含量要求苯酚含量96%
（2）甲醛
甲醛為無色氣體，用于制造酚醛樹脂的是甲醛的水溶液。
甲醛分子式hcho分子量30.03氣體比重1.067 即比空氣略重液體比重（-20℃）0.815熔點-92℃沸點-21℃
甲醛溶于水和酒精，40%的水溶液醫(yī)學上稱 “福爾馬林”，做防腐劑使用。長期存放的甲醛易聚合沉淀出白色塊狀物，加入8-12%的甲醇（ch3oh）可防聚合。甲醛具有強烈的刺激性氣味，能刺激眼睛和呼吸道粘膜，并引起皮膚過敏現(xiàn)象。甲醛的技術條件見表2 表2 甲醛的技術條件
名稱甲醛（水溶液）
分子式hcho
分子量30.03
溶解性能溶于水，最大濃度可達50%
使用要求甲醛含量 >34%，沉淀物<1%
（3）催化劑
① 堿性催化劑 氫氧化鈉、氫氧化鋇、氫氧化銨等都可以做合成酚醛樹脂的催化劑生成液體酚醛樹脂。
磨料磨具行業(yè)用的液體酚醛樹脂通常是用氫氧化銨作催化劑，因氫氧化銨屬于弱堿性。對不耐堿地酚醛樹脂影響不大。殘留部分在硬化加熱時大部分揮發(fā)掉了，所以用氫氧化銨作催化劑的酚醛樹脂具有較高的強度，耐水性較好。氫氧化鋇也是較好的催化劑；而氫氧化鈉是一種強堿，殘留在磨具的結合劑中對磨具有破壞作用，因此在磨具制造中很少使用氫氧化鈉作催化劑的酚醛樹脂。
苯酚與甲醛生成樹脂的反應速度隨催化劑的用量增多而加快，但是反應太快則不易控制，通常氫氧化銨的水溶液用量為苯酚的3-6%。
作為催化劑的氫氧化銨含量不小于17%，比重為0.88-0.92 g/cm3。
②酸性催化劑 生產粉狀的酚醛樹脂通常使用鹽酸作催化劑。鹽酸是氯化氫的水溶液。工業(yè)鹽酸的氯化氫含量為25-40%，比重為1.12-1.20。用量以苯酚為100%計，鹽酸加入量，以純hcl計為0.1-0.3%。殘留在樹脂中的鹽酸在硬化加熱過程中幾乎全部揮發(fā)掉，對樹脂
性能沒有明顯影響。
2、液體酚醛樹脂的生產工藝
（1）生產液體酚醛樹脂時甲醛的加入量要比正常的需要量略多一些，甲醛量多一些樹脂的生產速度快，產量高，游離酚減少。通常取苯酚與甲醛的克分子比為：6 ：7；催化劑氨水加入量為苯酚加入量的4%，（氨水中氫氧化銨含量按25%計時）。當混合物料加熱到85℃左右時，可停止加熱，物料以縮聚反應放出的熱量自行升溫到98℃左右，并開始沸騰，當反應過于激烈時應通水冷卻。
（2）液體酚醛樹脂的生產工藝流程，見圖1
氨水
苯酚
甲醛
加熱熔化
反應釜
加熱縮聚
脫水
液體樹脂
圖1 液體酚醛樹脂生產工藝流程
樹脂合成后采用真空脫水，水分和揮發(fā)分脫除的比較干凈，過多的水分和揮發(fā)分殘留在樹脂中在磨具硬化時易發(fā)泡。酚醛樹脂生產設備示意圖見圖2。
圖2 酚醛樹脂生產裝置示意圖
1-反應釜； 2-反應釜夾套；3-進料口；4-電機、減速器；5-溫度計；6-錨式攪拌器；7-出料口；8-冷凝器；9-放空閥；10-脫水缸；11-真空泵
（3）液體酚醛樹脂的性質 液體酚醛樹脂常溫下是棕紅色粘稠液體，有刺激性氣味。比重1.15-1.2。能溶于乙醇、丙酮、糠醛等溶劑中。樹脂中游離酚含量為10-18%。
液體酚醛樹脂在100℃的溫度下保持2個小時仍有流動性，屬甲階，稱a型，a型的特點是能溶于酒精中。
在120℃保持2小時則失去流動性，變?yōu)橐译A、稱b型。b型樹脂的特點是不溶于酒精，但略有膨脹，成彈性體。在130℃以上保持2個小時則成堅硬的固體，屬丙階，稱c型。c型樹脂的特點是不溶于酒精，不變形；加熱不溶化；加熱到230℃以上則炭化。
（4）液體酚醛樹脂的性質對磨具性能的影響
① 樹脂粘度 液體樹脂的粘度和溫度和固體含量有關，固體含量高、溫度低則粘度高，反之則粘度低。作為粉狀酚醛樹脂潤濕劑使用時，低粘度的溶解能力較強，生產的磨具機械強度較高；樹脂的粘度用落球法或杯流法測定。作為粉狀潤濕劑使用的液體酚醛樹脂的粘度一般用杯流法測定，數(shù)值在40-400秒之間。
② 游離酚的影響 液體酚醛樹脂中有一部分沒有參加反應的苯酚，稱為游離酚。游離酚在做為潤濕劑的樹脂中應控制在28%以下。雖然游離酚的這個數(shù)值較高，但因為苯酚可以溶解粉狀樹脂，使型料有較好的可塑性，有利于樹脂對磨粒的粘結，可以提高磨具的強度。
③ 固體含量 將重量為w1（約5-10克）的樹脂在150℃-180℃的溫度下加熱1小時的剩余量w2，按式（1），（2）計算出x稱固含量，y為聚合損耗。
（1）（2）
x ——固體含量y ——聚合損耗w1——加熱前樹脂量w2——加熱后樹脂量
對于用粉狀樹脂生產磨具，作為潤濕劑的液體酚醛樹脂只占樹脂總量的1/3左右，而且也可以和粉狀樹脂的數(shù)量互換，因液體量大時對磨料潤濕好，對粉狀樹脂的溶解增強，所以雖然液體樹脂的固體含量較低，但液體酚醛樹脂用量增加并不降低磨具的強度和硬度。作為
潤濕劑的酚醛樹脂其固體含量要求大于65%，聚合損耗小于35%。
3、粉狀酚醛樹脂的生產工藝
（1）粉狀酚醛樹脂生產中苯酚與甲醛的比例與液體樹脂生產中甲醛過量相反而是苯酚過量，苯酚與甲醛的克分子比為7 ：6，催化劑使用鹽酸，約0.2%左右，其工藝流程與生產液體酚醛樹脂大致相同。產品冷卻后成淡黃色半透明固體塊狀，經粉碎過篩后成粉狀。
（2）粉狀酚醛樹脂是熱塑性樹脂，制造磨具時需要加入硬化劑使之轉變成熱固性的樹脂。常用的硬化劑是烏洛托品，亦稱六次甲基四胺。烏洛托品由甲醛和氨制成，為白色結晶粉末，比重為1.27（25℃），溶于水和酒精。分子式（ch2）6n4。加入量為樹脂的6-10%?？梢栽跇渲鬯闀r加入，也可以在使用前加入。烏洛托品加入量太少不足以使樹脂硬化，加入量太大增加揮發(fā)物排出量，也會降低磨具的強度和硬度。以8%左右為宜。
（3）粉狀樹脂的軟化點，軟化點實際上反映了樹脂的的聚合程度，聚合程度高則軟化點高，反之亦然。軟化點低的樹脂粉碎時發(fā)粘，放置時易結塊?；旌系男土弦惨捉Y塊。軟化點過高雖然型料比較松散。但是成型壓合性差，也影響磨具強度。一般要求粉狀樹脂軟化點在85-115℃之間，以90-105℃為宜。但是隨冬夏季節(jié)氣溫的變化應將軟化點略加調整，氣溫低時軟化點也低些，氣溫高時軟化點也高些。
（4）粉狀酚醛樹脂的游離酚含量通常在5.5%左右。
（5）粉狀酚醛樹脂的粒度 粉狀酚醛樹脂要與硬化劑混合，過粗的程度不利于相互接觸，所以粉狀樹脂的粒度組成要求240#以細的粒度大于80%，100#篩余小于3%。
新酚樹脂（xylok）
新酚樹脂是由對苯二甲醇或對苯二甲醚與苯酚在催化劑作用下縮聚而成。為紅褐色固體，比重1.6-1.7，軟化點65℃-105℃，能溶于乙醇、丙酮等有機溶劑。
（1）新酚樹脂的特點 新酚樹脂粘結力強，化學穩(wěn)定性好，耐熱性能高，硬化時收縮小，制品尺寸穩(wěn)定。粘結強度比酚醛樹脂提高20%以上，耐熱性提高10℃-20℃。新酚樹脂制品可在250℃以下長期使用，制品耐濕耐堿。
（2）新酚樹脂的硬化 烏洛托品可作新酚樹脂的硬化劑，加入6-10%的烏洛托品在160℃-180℃的溫度下可固化成不溶不熔的固體。用烏洛托品固化的制品耐熱性較好。
（3）新酚樹脂的應用 新酚樹脂與酚醛樹脂按1 ：3混合使用不僅提高了酚醛樹脂的強度，還提高了耐熱性和磨削比。在生產工藝上使用熱壓較冷壓制品強度高出約5%-30%，磨削效果也有提高。目前新酚樹脂主要用于重負荷荒磨砂輪和金剛石砂輪。
諾氟沙星的合成過程篇二
諾氟沙星的合成工藝路線改進
學生姓名 梁蕾蕾 班 級 化藥903班 專業(yè)名稱 化學制藥技術 系部名稱 制藥工程系
指導教師 張靜
提交日期 2011/12/20 答辯日期 2011/12/26
河北化工醫(yī)藥職業(yè)技術學院
2011年12月
諾氟沙星的合成工藝路線改進
目錄
摘要...........................................................4 1 前言.........................................................4 1.1喹諾酮類藥物..................................................4 1.1.1喹諾酮簡介...............................................5 1.1.2抗菌作用機制..............................................5 1.1.3喹諾酮類的共性............................................5 1.1.4作用......................................................6 1.2諾氟沙星概述..................................................6 1.2.1背景介紹..................................................6 1.2.2物理性質..................................................6 1.2.3藥理毒理..................................................6 1.3發(fā)展狀況......................................................7 2 制備工藝的優(yōu)化...............................................8 2.1 環(huán)合反應的優(yōu)化...............................................8 2.2 乙基化反應的優(yōu)化............................................10 2.3 哌嗪化反應的優(yōu)化............................................11 3 反應中溶劑的優(yōu)化............................................12 4 反應過程中雜質的檢測與定量..................................13 2
諾氟沙星的合成工藝路線改進 其他諾氟沙星合成工藝........................................14 5.1以 a-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯為起始原料.................14 5.2 以 3-乙氧基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯為起始原料...15 6 總結........................................................17 參考文獻......................................................18 致謝..........................................................20
諾氟沙星的合成工藝路線改進
摘要
諾氟沙星是第3 代喹諾酮類優(yōu)秀的抗菌藥物之一，在醫(yī)療領域有著重要的意義。本文主要對諾氟沙星的合成工藝做了相應的總結，對其中一些典型的合成路線進行了優(yōu)劣勢的分析，并提供了相應的優(yōu)化方案。
諾氟沙星合成工藝路線大致有兩大類型：
一、經分子內親桉取代或deckmann環(huán)余方法先合成喹諾酮環(huán)后引入哌嗪基；
二、先引入哌嗪基，再逐步形成喹諾酮環(huán)。
目前，國內外較多地采用第一類型合成路線：即以3-氯-4-氟苯胺為起始原料，經與emme(乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯)縮合、經烷基化劑乙基化得中間體1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯，水解后哌嗪化得諾氟沙星。
本文以 3-氯-4-氟苯胺為起始原料, 經與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(emme)縮合、gould-jacobs環(huán)化、乙基化、硼酸酯絡合及與無水哌嗪縮合等五步反應合成了諾氟沙星,總收率為 66.3%。
關鍵字：諾氟沙星，合成，工藝改進 前言
1.1喹諾酮類藥物
諾氟沙星的合成工藝路線改進
1.1.1喹諾酮簡介
80年代合成的4-氟喹諾酮類如環(huán)丙沙星、氧氟沙星等由于具有廣譜、口服有效、副作用較少、耐藥性還未大量產生等優(yōu)點，發(fā)展迅速，臨床廣為使用，代表了特別重要的治療進展。隨著喹諾酮類藥物的廣泛應用，細菌對這類藥物的耐藥性也迅速產生與傳播。
1.1.2抗菌作用機制
喹諾酮類藥物作用的靶酶為細菌的dna回旋酶（gyrase）及拓撲異構酶ⅳ。對大多數(shù)革蘭陰性細菌，dna回旋酶是喹諾酮類藥物的主要靶酶，而對于大多數(shù)革蘭陽性細菌，喹諾酮類藥物主要抑制細菌的拓撲異構酶ⅳ，拓撲異構酶ⅳ為解鏈酶，可在dna復制時將纏繞的子代染色體釋放。
1.1.3喹諾酮類的共性
1.抗菌譜廣 尤其對需氧的革蘭陰性桿菌包括銅綠假單胞菌在內有強大的殺菌作用，對金葡菌及產酶金葡菌也有良好抗菌作用。某些品種對結核桿菌、支原體、衣原體及厭氧菌也有作用。
2.口服吸收良好，體內分布廣。血漿蛋白結合率低，血漿半衰期相對較長。部分以原形經腎排泄，尿藥濃度高，部分經由肝臟代謝。
3.不良反應少，耐受良好。常見惡心、嘔吐、食欲減退、皮疹、頭痛、眩暈。偶有抽搐等精神癥狀，停藥可消退。所有氟喹諾酮類由于在未成年動物可引起關節(jié)病，在兒童中引起關節(jié)痛及腫脹，故不應用于青春期前兒童或妊娠婦女。
4.適用于敏感病原菌（如金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、腸道革蘭陰性桿菌、彎曲菌屬和淋病奈氏菌等）所知泌尿感染、前列腺感染、淋病、呼吸道感染、胃腸道感染及骨、關節(jié)、軟組織感染。
能作用于細菌的脫氧核糖核酸(dna)而對細菌染色體造成不可逆損害的一類藥物。因該類藥物結構和作用機制不同，故與抗生素之間無交叉耐藥性。主要作用于陰性菌，陽性菌除金黃色葡萄球菌外，對其他菌株作用較弱。常用品種有吡哌酸、氟哌酸、氟嗪酸及環(huán)丙氟哌酸等。不良反應有：①胃腸反應有惡心和其他不適。②中樞反應可致精神癥狀，還可誘發(fā)癲癇。③可影響軟骨發(fā)育，故孕婦及未成年兒童慎用。④有時有皮疹等過敏反應。⑤長期大量使用可致肝損害。
諾氟沙星的合成工藝路線改進
1.1.4作用
吡哌酸（ppa）對多種陰性菌有較好的抑制作用，對綠膿桿菌及金黃色葡萄球菌要較高濃度才有抑制作用。成人口服，療程一般為10日。注意事項參見喹諾酮類藥物。
氟哌酸（諾氟沙星）作用強于吡哌酸，對革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌等均有較強作用，抑菌濃度低于其他抗菌藥物，對金黃色葡萄球菌的作用強于慶大霉素，用于治療各科多種感染。治療慢性泌尿系感染時，開始可按常量服2周，以后減量可持續(xù)數(shù)月。注意事項參見喹諾酮類，一般反應程度較輕。
1.2諾氟沙星概述
1.2.1背景介紹
諾氟沙星(norfloxacin)是第3 代喹諾酮類抗菌藥物，具有抗菌作用強、抗菌譜廣、生物利用度高、組織滲透性好、與其他抗菌素無交叉耐藥性、副作用小及口服吸收快等特點，對大腸桿菌、肺炎桿菌、產氣桿菌、陰溝桿菌、變形桿菌、沙門氏菌屬、志賀氏菌屬、枸櫞酸桿菌屬及沙雷氏菌屬等遙植樹菌科細菌具有強大的抗菌作用。臨床用于敏感菌所致泌尿系統(tǒng)、腸道、呼吸系統(tǒng)、外科、婦科、五官科及皮膚科等感染性疾病。
1.2.2物理性質
諾氟沙星(norfloxacin，氟哌酸)，化學名1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1-ethyl-6-fluoro-1，4-dihrdro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid)。諾氟沙星為類白色至淡黃色結晶性粉末，無臭，味微苦，可吸濕，見光顏色漸深。易溶于醋酸及氫氧化鈉溶液中。熔點218~224℃。
1.2.3藥理毒理
諾氟沙星為喹諾酮類抗菌藥，具有廣譜抗菌作用，尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高，對下列細菌在體外具良好抗菌作用：腸桿菌科的大部分細菌，包括枸櫞酸桿菌屬、陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌等腸桿 6
諾氟沙星的合成工藝路線改進
菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌等。諾氟沙星對體外多種耐藥菌亦具抗菌活性。對青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。諾氟沙星為殺菌劑，通過作用于細菌dna螺旋酶的a亞單位，抑制dna的合成和復制而導致細菌死亡。
1.3發(fā)展狀況
諾氟沙星是日本杏林公司1978年合成的廣譜、高教、低毒的喹諾酮類抗感染藥物。1984年在日本首次上市，我國于1985年由太原制藥廠投產應市。爾后，全國投產廠家眾多，但大多因工藝技術水平低，存在單耗高、收率低、質量差等問題。
諾氟沙星的合成工藝路線大致有兩大類型：
一、經分子內親桉取代或deckmann環(huán)余方法先合成喹諾酮環(huán)后引入哌嗪基；
二、先引入哌嗪基，再逐步形成喹諾酮環(huán)。
目前，國內外較多地采用第一類型合成路線： 即以3-氯-4-氟苯胺為起始原料，經與emme(乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯)縮合、經烷基化劑乙基化得中間體1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯，水解后哌嗪化得諾氟沙星。
現(xiàn)行工藝經過大量的研究工作，己日趨成熟。但在哌嗪化過程中，難以避免地產生6-氟與7-氯的競爭取代。氟被取代的副產物可達25%，給產物的分離純化帶來很大困難。運用1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯與硼化物形成螫臺物的方法，（即利用4位羰基氧原子的p電子向硼原子的空軌道轉移的特性，提高誘導效應，激活7-氯，純化6-氟），可選擇性地提高哌嗪化收率。
類型一的三種合成路線：
方法一：以3-氯4-氟苯胺為原料，與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯反應，經環(huán)合、n-乙基化、水解，再與哌嗪縮合而得。
優(yōu)缺點：方法(1)原料價廉易得，操作簡單，是各廠家經常使用的方法，但缺點是收率偏低，僅為52% 左右。
方法二：以2-氟-5-硝基苯胺為原料，經重氮化、氯化，與哌嚷反應得3-哌嗪基-4-氟硝基苯，經還 7
諾氟沙星的合成工藝路線改進
原、環(huán)合、n-乙基化、水解而得。
優(yōu)缺點：原料來源困難，操作較煩瑣，收率也較低。
方法三：將水解產物(1-乙基-6-氟-7-氯-1，4二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸)與醋酸、硼酸制成硼螯合物，再與哌嗪縮合，最后經水解而得。
優(yōu)缺點：原料仍可使用3-氯-4-氟苯胺，且前三步與最后一步完全用方法一的成熟工藝，只在第三步水解反應產物(1-乙基-6-氟-7-氯-1，4二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸)生成后再與乙酐、醋酸形成一個硼螯合物。實踐證明，這一步的反應很充分，平均收率達98.38 %，并且與哌嗪的縮合更容易進行，從而使總收率可達到62 %以上。制備工藝的優(yōu)化
2.1 環(huán)合反應的優(yōu)化
諾氟沙星的合成工藝路線改進
張為革等將羥基亞甲基丙二酸二乙酯替代乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯與氟氯苯胺反應也制得中間體3-氯-4-氟苯胺基甲叉基丙二酸二乙酯，其反應機理見圖1。
[1]
圖1 環(huán)合反應優(yōu)化
采用該合成方法的優(yōu)點是反應溫度低，反應時間短，原料易得，操作簡便；但副反應較多，收率仍不夠理想，為51.17%。此外，中間體 3 進一步環(huán)合成 4 過程中環(huán)合定位的不唯一性，在7-cl 的對位或鄰位均可，分別產生目標中間體4(環(huán)合物)和副產物4a(反環(huán)物)，且兩者分離困難，使收率降低。見圖2。
圖2 環(huán)合反應主產物跟副產物
有文獻表明，中間體3在高沸點惰性溶劑中進行gould-jacobs反應，所得到的4 與 4a的相對含量主要取決于溶劑及其用量。不同的溶劑，即使用量相同，二者比例也不同。對于同一種溶劑，其用量不同，4與4a的比例不同，且隨著溶劑用量增加，4a相對含量降低。在實際生產中，溶劑用量過大顯然是不合理的，采用在反應溫度下滴加中間體3 的辦法可以達到相對增加溶劑用量、降低副產物含量的目的。
[2] 9
諾氟沙星的合成工藝路線改進
2.2 乙基化反應的優(yōu)化
由于中間體4 存在酮式與烯醇式，故進行乙基化反應時，可產生n-乙基化物和o-乙基化物(5a)。一般講，烯醇式不穩(wěn)定而酮式穩(wěn)定，但反應受許多因素影響，如溶劑、試劑親核性的強弱、反應溫度等。見圖3。
圖3 乙基化反應產物
一般而言，堿性條件有利于烯醇式生成，而酸性條件有利于酮式生成，基于此原理有相關報道表明，如果使用比常規(guī)應用的無水k2co3堿性弱的無水na2 co3作為乙基化的脫酸劑，將會使5a的生成含量比例大為減少，并且當乙基化溶劑采用二甲亞砜、二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮，na2co3為脫羧劑，溴乙烷為烷化劑時，可基本免于5a的生成，其中選用dmso和二甲基乙酰胺時效果最好，5a 分別僅占總生成收率的1.57%和 0.82%。此外原料藥中的主要雜質 6-氟-1，4-二氫-7-氧代-(1-哌嗪基)喹啉，下稱脫羧物，亦源于乙基化反應的副產物(4a，4b)。見圖4。
[4]
[3]
圖4 原料藥中的主要雜質來源
除上圖顯示的反應過程外，乙基化反應不完全而留下的少量4水解后生成的4b，經哌嗪化也生成1a。生產上為使乙基化反應進行得更完全，采取了分批加乙基化試劑、于較低溫度保溫后升溫等反應措施，它們可在某種程度上減少4b 的生成，但對控制4a的生成顯然是不利的。再則在加料過程中應緩慢加入，其原因是乙基化試劑如溴乙烷沸點較低，易揮發(fā)，將其分批慢慢加入反應體系中，反應不至太激烈，且溫度易控制；另一方面，緩慢分批加入乙基化試劑，反應液中的乙基化試劑濃度低，反應選擇性增加，更有利于生成 n-乙基物，進而提高收率。因此，如何選擇更合適的工藝條件，將副產物的生成量降到最低程度，[5] 10
諾氟沙星的合成工藝路線改進
仍值得探索。
2.3 哌嗪化反應的優(yōu)化
此歩反應屬 sn1反應，所以提高溶劑的極性有利于取代反應的發(fā)生。但由于親核取代時 7-氯和6-氟相競爭，在一般條件下可生成 25% 左右的 6-氟被哌嗪取代的副產物?；诜辑h(huán)上基團對親核試劑的敏感性是f> cl，郭惠元等將7-位氯改為氟，即用1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與無水哌嗪反應，該歩收率為82.3%。其合成工藝及各歩收率見圖5。[6]
圖5 將 7-位氯改為氟后合成工藝
而目前生產上多采用酯與硼化物制成螯合物，再哌嗪化，因4-羧基氧原子的p 電子向硼原子空軌道上轉移，使它的負電效應增大，從而大大活化7-位氯原子，提高了取代反應的化學區(qū)域專一性。其反應原理見圖6。
圖6 螯合物優(yōu)化合成工藝
總之，在中間體 1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯生成后制成硼螯合物，設備均不需作任何改造，即可用于生產，而收率卻得到很大的提高(10% 左右)；硼螯合物雖然增加了硼酸和乙酐的消耗，但成本相對較小，而同時卻使生成的中間體更易于粉碎，節(jié)省了一定的人力、物力，更適合于 11
諾氟沙星的合成工藝路線改進
大生產；而對于硼鰲合物新工藝，有2 個問題值得注意:(1)鰲合物的制備: 國內有采用 hbf4 2 o 復合物或硼酸/酸酐與 5 反應，hbf4 2o 雖然反應條件較為溫和，但毒性大、腐蝕性強、生產上存在設備嚴重腐蝕及勞動保護問題。硼酸/酸酐原料價廉易得，反應收率高，但反應劇烈，控制不當有沖料危險；(2)哌嗪化溶劑的選擇：不少廠家采用專利所報道的，但 dmso 回收困難(bp189.0 ℃)，氣味惡臭，價值昂貴。
而最近幾年中，針對此合成路線中需大量使用的醋酐的問題，亦有相應的改進工藝。胡國強等把化合物2 通過水解得到相應的化合物5，然后在催化劑聚乙二醇的作用下直接與哌嗪反應，可以高收率地得到目標化合物 1。反應過程見圖7。
[7]
圖 7 聚乙二醇催化合成反應工藝 反應中溶劑的優(yōu)化
在經典的諾氟沙星生產工藝中，第1 步的環(huán)合過程采用黏度較大的二苯醚作溶劑，反應需在300℃以 12
諾氟沙星的合成工藝路線改進
上高溫下進行，且后處理工藝繁瑣。汪敦佳等研究在高溫環(huán)化時選用了價廉、黏度小的高沸點柴油作為溶劑，并且溶劑可以反復套用，最終可以使前2 步反應收率高達95%以上。而在哌嗪化過程中，紀耿豪
[9]
[8]用醇類溶劑替代原來的 dm-so，在一定程度上解決了生產上關于此歩反應氣味惡臭、收率較低等問題。在后處理過程中，李靈芝[10]又將水用醇水混合物替代，使哌嗪的回收更加方便。此外汪敦佳等采用循環(huán)套用回收溶劑和無水哌嗪，節(jié)省大量反應原料及溶劑，進一步降低了諾氟沙星的生產成本，增強其市場競爭能力。
此外，硼螯合物的后處理過程中，用異丙醇與水的混合物代替水，其好處在于用異丙醇代替了部分水，減少了水的用量，只需濃縮去除少量的水，經冷卻至 10℃以下即可回收哌嗪，節(jié)省了能源，同時減少了濃縮水過程中哌嗪的損失及管路的堵塞。利用異丙醇與水不相混溶，經分層后可直接用于下一批的后處理?；厥账昧哙海闷渑c異戊醇有共沸點的特點，經蒸餾除水后可用于下一批的反應，從而使成本降低；回收套用溶劑 dmso 和無水哌嗪，在保證哌嗪化縮合反應收率基本不變的情況下，其結果為: dmso 比不套用時減少了38.5% 的溶劑用量；無水哌嗪比不套用時減少了41.1%。反應過程中雜質的檢測與定量
關于經典制備諾氟沙星(n or)工藝
[11]
中，反應的副產物主要有cat、eca、mac，其結構式見圖8。
諾氟沙星的合成工藝路線改進
圖8 nor/cat/eca/mac的結構式
nageswara rr 等[12]探索用 hplc 檢測制備工藝中諾氟沙星的純度，其具體的實驗條件是: 40 ℃條件下以反相c18 柱為載體，0.01m 磷酸二氫鉀和乙腈(60：40，v/ v，ph 3.0)作為流動相，流速1.0ml/分鐘，260nm 處進行紫外檢測[13]
。各物質的分離效果見圖9。
圖9 hplc分離結果 其他諾氟沙星合成工藝
5.1以 a-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯為起始原料
諾氟沙星的合成工藝路線改進
文獻[14]記載，以a-(2,4-二氯-氟苯甲酰)乙酸乙酯作為起始原料，與原甲酸三乙酯縮合得到乙氧基取代的丙烯酸乙酯衍生物，不經分離純化，直接與乙胺水溶液在冰鹽浴冷卻下反應，生成乙胺基取代的丙烯酸乙酯，兩步收率73%，接著在堿作用下，與dmf73%~5%。然后，再經水解、哌嗪化得諾氟沙星
[16]
[ 15]
中于 100-130℃加熱，環(huán)合得到中間體5，收率
。見圖12。
圖 12 a-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯為起始原料合成工藝
[17]
5.2 以 3-乙氧基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲?；?丙烯酸乙酯為起始原料
該方法的反應路線見圖13。將自制的3-乙氧基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲?；?丙烯酸乙酯(13.3g,0.04mol)溶于50ml無水乙醇中，冰鹽浴冷卻至-5-0℃，攪拌下滴加乙胺水溶液(33% ,7.0g)，在0℃下攪拌反應2 小時，得到固體，用乙醇充分洗滌后，將該固體(6.9g,0.02mol)，k2co3(2.5g)和 dmf(50ml)加入100ml反應瓶中，120℃下反應 2小時，冷置至室溫，過濾，用乙酸乙酯和水分洗滌，得白色固體。取該固體(3.1g,0.01mol)和濃鹽酸(8ml)、醋酸(35ml)混合，于90℃反應4 小時，靜置，析出白色結晶。將此晶體(2.8g,0.01mol)和無水哌嗪(4.3g,0.05mol)溶解于異戊醇(35ml)中，于110-115℃下，反應 6小時，反應液冷卻后析出固體，過濾，重結晶處理得產物諾氟沙星(2.1g)。熔點: 225-227℃（文
獻
值
227-228
℃)
[18]
。15
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圖3-乙氧基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲?；?丙烯酸乙酯為起始原料合成工藝
(最終產物的 r1 = et , r2 = h 時為諾氟沙星)
諾氟沙星的合成工藝路線改進 總結
最近幾年中，針對此合成路線中需大量使用的醋酐的問題，亦有相應的改進工藝。諾氟沙星是第3 代喹諾酮類優(yōu)秀的抗菌藥物之一，在醫(yī)療領域有著重要的意義。本文主要對諾氟沙星的合成工藝做了相應的總結，對其中一些典型的合成路線進行了優(yōu)劣勢的分析，并提供了相應的優(yōu)化方案。
現(xiàn)行工藝經過大量的研究工作，己日趨成熟。但在哌嗪化過程中，難以避免地產生6-氟與7-氯的競爭取代。氟被取代的副產物可達25%，給產物的分離純化帶來很大困難。運用1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯與硼化物形成螫臺物的方法，（即利用4位羰基氧原子的p電子向硼原子的空軌道轉移的特性，提高誘導效應，激活7-氯，純化6-氟），可選擇性地提高哌嗪化收率。
關于諾氟沙星的合成工藝如今已日益完善，反應收率、反應條件及環(huán)境保護等方面都得到較好的改進，但是仍有一些問題有待解決，如乙基化反應最優(yōu)條件的確定等。因此，對于諾氟沙星合成工藝的優(yōu)化仍需得到人們的關注。
諾氟沙星的合成工藝路線改進
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諾氟沙星的合成工藝路線改進
致謝
當我寫完這篇畢業(yè)論文的時候，有一種如釋重負的感覺，在經歷了找工作的焦灼、寫論文的煎熬之后，感覺好像一切都塵埃落定，想起了那句傷感的歌詞：“time to say goodbye.”即將給自己的學生時代和校園生活劃上一個分號，之所以說它是分號，是因為我對無憂無慮的學生生活還有無比的懷念，對單純美好的校園生活還有無比的向往。這只是我生命中的一個路口，并不是終點，我始終相信青春不會散場，堅信有一天會重返校園，以學生或老師的身份去延續(xù)這種快樂和幸福。
大學三年學習時光已經接近尾聲，在此我想對我的母校，我的老師和同學們表達我由衷的謝意。感謝他們對我大學三年學習的默默支持；感謝我的母校河北化工醫(yī)藥職業(yè)技術學院給了我在大學三年深造的機會，讓我能繼續(xù)學習和提高；感謝張老師和同學們三年來的關心和鼓勵。老師們課堂上的激情洋溢，課堂下的諄諄教誨；同學們在學習中的認真熱情，生活上的熱心主動，所有這些都讓我的三年充滿了感動。這次畢業(yè)論文設計我得到了很多老師和同學的幫助，其中我的論文指導老師張靜老師對我的關心和支持尤為重要。每次遇到難題，我最先做的就是向張老師尋求幫助，而張老師每次不管忙或閑，總會抽空來找我面談，然后一起商量解決的辦法。張老師平日里工作繁多，但我做畢業(yè)設計的每個階段，從選題到查閱資料，論文提綱的確定，中期論文的修改，后期論文格式調整等各個環(huán)節(jié)中都給予了我悉心的指導。這幾個月以來，張老師不僅在學業(yè)上給我以精心指導，同時還在思想給我以無微不至的關懷，在此謹向張老師致以誠摯的謝意和崇高的敬意。同時，本篇畢業(yè)論文的寫作也得到了同學的熱情幫助。感謝在整個畢業(yè)設計期間和我密切合作的同學，和曾經在各個方面給予過我?guī)椭幕锇閭儯诖?，我再一次真誠地向幫助過我的老師和同學表示感謝！
在畢業(yè)前最后的時光，仍舊要感謝我生命中出現(xiàn)的那些十分重要的師姐師兄、師弟師妹們，以及我結識的朋友們。他們不僅在學術上給予我指點，同時也是我生活中一起同行的人，在交往的過程中我們建立信任、彼此鼓勵、互相支持與幫助。
當然，還要感謝我深愛的父母親一直以來對我無怨無悔的付出、支持、關愛、尊重和信任，在我學習、生活、感情、工作上遇到困難時，是您們幫我抵御風霜，謝謝您們。
諾氟沙星的合成過程篇三
己內酰胺的合成路線及工藝消耗
一、己內酰胺生產工藝
早在1899年，gabriel和meas就通過加熱ε－氨基己酸，首次合成了己內酰胺。但是直到1943年，公司實現(xiàn)了己內酰胺的工業(yè)化。當時采用的工藝技術稱為拉西法，起始原料為苯酚。第二次世界大戰(zhàn)后，公司的技術被公開，世界己內酰胺應用得到了快速的發(fā)展。荷蘭dsm公司的hpo工藝對拉西法作了重大改進，自上世紀70年代以來在世界上得到了廣泛的推廣應用，成為己內酰胺生產最重要的工藝技術。此外，德國巴斯夫公司（basf）的一氧化氮還原工藝、日本東麗公司的光亞硝化法工藝、美國allied singal公司的異丙苯/苯酚工藝、意大利snia公司的甲苯法工藝、波蘭polimex/polservice公司的capropol工藝也各有特色，在己內酰胺工業(yè)生產中得到應用。
傳統(tǒng)拉西法：公司開發(fā)，其關鍵工藝是環(huán)己酮與硫酸羥胺發(fā)生肟化反應，生成環(huán)己酮肟，環(huán)己酮肟在發(fā)煙硫酸作用下經貝克曼重排反應生成己內酰胺。硫酸羥胺是用硫酸中和亞**，生成脫酯硫酸鹽，再發(fā)生水解反應產生的。該工藝在羥胺合成、肟化反應、重排反應三道工序都使用硫酸，氨中和后產生大量的副產物硫酸銨，而硫酸銨的經濟價值較低。對傳統(tǒng)拉西法的改進，主要著眼于降低硫酸銨的副產量。
allied異丙苯/苯酚工藝：該工藝主要特點是用異丙苯法生產的苯酚為原料。苯酚加氫生成環(huán)己酮，環(huán)己酮與硫酸羥胺經肟化反應生成環(huán)己酮肟，環(huán)己酮肟在發(fā)煙硫酸作用下經貝克曼重排反應生成己內酰胺。硫酸羥胺是用硫磺、氨、二氧化碳和水經多步工藝生產的，硫酸銨副產量仍然較高。
巴斯夫一氧化氮還原工藝：該工藝的硫酸羥胺是控制氨氧化生成一氧化氮，再在硫酸中用氫氣還原而生成的，硫酸銨副產量比傳統(tǒng)拉西法少得多。
capropol工藝：該工藝在環(huán)己烷氧化制環(huán)己酮環(huán)節(jié)有一定特點，使用了鈀催化劑，降低了氫氧化鈉的消耗量和廢堿液的生成。環(huán)己酮與硫酸羥胺經肟化反應生成環(huán)己酮肟，環(huán)己酮肟在發(fā)煙硫酸作用下經貝克曼重排反應生成己內酰胺。硫酸羥胺是用一氧化氮還原工藝生產的。
dsm-hpo工藝：該工藝的羥胺合成和環(huán)己酮肟化兩個階段都是在循環(huán)使用的磷酸緩沖液中完成的，不產生硫酸銨。首先用磷酸緩沖液吸收氨氧化產生的二氧化氮氣體，生成硝酸；然后用氫氣還原磷酸緩沖液中的硝酸根離子，生成羥胺；富含羥胺的磷酸緩沖液再與環(huán)己酮逆流接觸，經肟化反應生成環(huán)己酮肟。該工藝的優(yōu)勢在于僅在環(huán)己酮肟重排反應階段使用硫酸，因而大大降低了硫酸銨副產量。不足之處是設備復雜，分離精制環(huán)節(jié)多，工藝控制難度大，催化劑較為昂貴。
目前世界上90%以上的己內酰胺都是通過上述幾種基于拉西法的工藝生產的。它們的共同特點是都經過環(huán)己酮和環(huán)己酮肟這兩個中間產物，由環(huán)己酮與羥胺反應生成環(huán)己酮肟，環(huán)己酮肟再在發(fā)煙硫酸作用下經貝克曼重排生成己內酰胺。環(huán)己酮主要是環(huán)己烷經空氣氧化反應生產，小部分來源于苯酚加氫。
東麗光亞硝化工藝：在水銀燈照射下，環(huán)己烷與亞硝酰氯和氯化氫生成氯化氫肟，再重排生成己內酰胺。盡管有人認為這項工藝生產己內酰胺的成本最低，但迄今只有日本東麗公司采用該工藝建有兩套共170萬噸/年的生產裝置，且多年來沒有擴產的報道。
snia甲苯法工藝：該工藝用甲苯氧化生成苯甲酸，苯甲酸加氫生成環(huán)己烷羧酸，環(huán)己烷羧酸經中和、脫羧及重排生成己內酰胺。該工藝硫酸銨副產量很高，而且原子經濟性不佳，有較大的局限性，在意大利的裝置已經停產，僅有我國石家莊化纖有限公司的一套原設計為50萬噸/年的裝置尚在營運。
二、新工藝的開發(fā)應用
到目前為止，己內酰胺生產所采用的工藝都是以芳香族化合物或其衍生物為原料的。近10幾年來，國外一些大公司積極研究以非芳香族化合物為原料的工藝路線。dsm、杜邦（dupont）及殼牌（shell）合作推出了一項以丁二烯和一氧化碳為原料生產己內酰胺的工藝，巴斯夫公司也申請了類似的專利。巴斯夫公司和杜邦公司合作開發(fā)的丁二烯/甲烷工藝，在德國建成了1千噸/年的丁二烯/甲烷工藝的工業(yè)實驗裝置。該工藝用丁二烯、甲烷和氨經多步工藝生產己二腈和己二胺，己二腈單端氰基加氫生產氨基己腈，氨基己腈通過水解和環(huán)化生成己內酰胺。后來rhodia公司也開發(fā)了一項類似工藝，并聲稱有所改進。巴斯夫公司和杜邦公司曾計劃于1995年在我國海南省以丁二烯/甲烷工藝建設一套聯(lián)產15萬噸/年己內酰胺、15萬噸/年己二胺的大型裝置，但該計劃一再被推遲，迄今沒有實施。而臺灣cpdc公司仍然購買dsm的hpo技術，在2000年建成投產一套12萬噸/年的己內酰胺裝置。相形之下，說明以丁二烯為原料的新工藝對傳統(tǒng)工藝并沒有明顯的競爭優(yōu)勢。
在拉西法技術基礎發(fā)展的己內酰胺生產工藝，在過去30年來一直比較穩(wěn)定，現(xiàn)在也面臨著重大的突破。環(huán)己酮氨肟化工藝、環(huán)己酮肟氣相重排工藝、環(huán)己烷氧化新工藝開始進入工業(yè)應用
環(huán)己酮氨肟化工藝：該工藝將環(huán)己酮、氨、過氧化氫置于同一反應器中，一步合成環(huán)己酮肟。與其它工藝相比，具有流程短、環(huán)境友好、反應條件溫和、設備投資低的優(yōu)勢。該工藝自上世紀60年代就得到關注，意大利enichem公司和中國石化都已完成了該工藝的中間試驗，并擁有相關專利，其技術可靠性和經濟可行性都已達到工業(yè)應用水平。
環(huán)己酮肟氣相重排工藝：該工藝是在固體酸催化劑作用下，環(huán)己酮肟在氣相重排成己內酰胺，由于不使用硫酸和氨，也就不產生副產物硫酸銨，可以大幅度降低生產成本。國外多家公司對這項工藝的進行了研究，石油化工科學研究院和中國石化巴陵分公司也在積極開展研究，重點是提高催化劑的轉化率、選擇性和壽命。日本住友公司采取流化床反應器，環(huán)己酮肟/甲醇/氮氣在高溫下通過分子篩，轉化率為99.3%，己內酰胺的產率為95.3%，研究成果已經達到工業(yè)應用水平。
環(huán)己烷氧化新工藝：大連化學物理研究所與中國石化巴陵分公司利用自行開發(fā)的復合金屬氧化物催化劑，研究環(huán)己烷非均相催化氧化新工藝生產環(huán)己酮，反應溫度降低15℃至25℃，環(huán)己烷單程轉化率提高1倍多，醇酮選擇性提高10多個百分點，可顯著提高設備效率和生產安全性，大幅度降低物耗、能耗和廢液處理量，與目前的環(huán)己酮生產工藝相比，競爭優(yōu)勢十分明顯。湖南大學和中國石化巴陵分公司使用仿生催化劑也取得了類似的研究成果。這項新技術的研究目前已經完成了中間試驗。
日本住友公司采用意大利enichem公司開發(fā)的環(huán)己酮氨肟化工藝和自行開發(fā)的環(huán)己酮肟氣相重排工藝，于2002年開工建設一套6.5萬噸/年的己內酰胺新裝置，2003年2月完成施工，2003年4月投產。
中國石化股份有限公司組織石油化工科學研究院和巴陵分公司等科研、生產、設計單位聯(lián)合開發(fā)的己內酰胺成套新工藝，已經取得了重大突破，并具有自主知識產權。通過環(huán)己烷氧化新工藝、環(huán)己酮氨肟化工藝、環(huán)己酮肟氣相重排工藝、己內酰胺精制新工藝的整合，可以較大幅度地降低己內酰胺成本。現(xiàn)已著手對巴陵分公司己內酰胺生產裝置分段實施改造，其中環(huán)己酮氨肟化制環(huán)己酮肟的改造將于2003年完成。這套工藝如果能夠順利實現(xiàn)工業(yè)化，大幅度降低生產成本，將給己內酰胺以及下游產品帶來活力。
目前主要工藝是環(huán)己酮與硫酸羥胺發(fā)生肟化反應，生成環(huán)己酮肟，環(huán)己酮肟在發(fā)煙硫酸作用下經貝克曼重排反應生成己內酰胺。
dsm-hpo工藝：該工藝的羥胺合成和環(huán)己酮肟化兩個階段都是在循環(huán)使用的磷酸緩沖液中完成的，不產生硫酸銨。首先用磷酸緩沖液吸收氨氧化產生的二氧化氮氣體，生成硝酸；然后用氫氣還原磷酸緩沖液中的硝酸根離子，生成羥胺；富含羥胺的磷酸緩沖液再與環(huán)己酮逆流接觸，經肟化反應生成環(huán)己酮肟。該工藝的優(yōu)勢在于僅在環(huán)己酮肟重排反應階段使用硫酸，因而大大降低了硫酸銨副產量。不足之處是設備復雜，分離精制環(huán)節(jié)多，工藝控制難度大，催化劑較為昂貴。
主要工藝流程：環(huán)己酮肟化；環(huán)己酮肟液相貝克曼重排；精制3個工藝單元。
二、國內己內酰胺總產能在50萬噸左右，浙江恒逸的20萬噸/年裝置正在建設中。
三、歐洲、美國和日本是傳統(tǒng)的己內酰胺生產區(qū)域，主要生產廠家有巴斯夫、帝斯曼、霍尼韋爾、日本宇部工業(yè)、日本東麗、韓國己內酰胺公司、朗盛化工、住友化學等。國內只有浙江巨化、巴陵石化、石家莊煉化、南京帝斯曼東方化工有限公司。
四、菏澤市東巨化工股份有限公司10萬噸/年己內酰胺工程
五、山東方明化工有限公司16萬t/a己內酰胺項目
擬建項目己內酰胺生產采用環(huán)己酮—羥胺肟化法中的hpo法。hpo法工藝技術先進，原輔材料消耗低，副產硫酸銨少，生產裝置安全可靠、易于操作，在國內外被廣泛應用。
六、（1）dsm公司和杜邦公司的altam工藝。dsm公司和杜邦公司聯(lián)合開發(fā)出基于c4的altam工藝，新工藝采用丁二烯和一氧化碳（co）為原料，不會聯(lián)產硫酸銨，與常規(guī)技術相比，可節(jié)約費用約30%。首先是丁二烯與一氧化碳和水或醇反應得到3-戊烯酸/甲酯，3-戊烯酸/甲酯異構化生成4-戊烯酸/甲酯，3-戊烯酸/甲酯和4-戊烯酸/甲酯的羰基合成反應，生成5-甲?；焖?甲酯，5-甲酰基戊酸/甲酯還原胺化成6-氨基己酸/甲酯，6-氨基己酸/甲酯環(huán)化生成已內酰胺，當6-氨基己酸/甲酯的轉化率為97%-98%時，已內酰胺的選擇性為97%-99%。對于altam新工藝來說，要提高轉化率和目的產物的選擇性，關鍵在于催化劑的篩選和制備及反應條件的選擇。
（2）己二腈工藝。該工藝由巴斯夫與杜邦公司合作開發(fā)成功。丁二烯與氫氰酸反應合成己二腈，已二腈部分加氫生成6-氨基己腈和已二胺的混合物，6-氨基己腈與水反應生成己內酰胺?？紤]到重組分的循環(huán)，已內酰胺的總收率約為93%。該工藝的關鍵在于己二腈選擇性部分加氫，開發(fā)成功高性能催化劑，使中間產物和最終產物的轉化率和選擇性達到高水平。該工藝的主要優(yōu)點是采用了價格較為低廉的丁二烯，流程較短，物耗能耗較低，不副產硫酸銨，缺點是hcn酸和腈類毒性較大。
（3）住友化學公司生產工藝。日本住友化學公司結合意大利埃尼化學公司許可的氨化工藝，開發(fā)出生產己內酰胺的新技術。該新工藝是將一種專用的高硅沸石催化劑fs-1代替硫酸使過氧化氫同氨進行氨氧化直接生產環(huán)己酮肟的技術與環(huán)己酮肟氣相法貝克曼重排反應技術結合起來。新工藝采用流化床反應器，使用甲醇為輔助反應劑，環(huán)已酮肟/甲醇/氮氣在350℃、0.10mpa下通過分子篩，環(huán)已酮肟轉化率為99.3%，環(huán)己酮肟和甲醇的空速分別為5.04g/g催化劑.h和8.76g/g催化劑.h，己內酰胺產率為95.3%，唯一的副產物是水，甲醇可以回收和循環(huán)使用。住友化學公司己在日本愛媛建成一套6.7萬噸/年己內酰胺生產裝置。該工藝由于不需要羥胺裝置，從而降低了投資費用，但過氧化氫費用昂貴，使得必須大規(guī)模生產才能顯示出其規(guī)模經濟性和價格優(yōu)勢。
（4）大阪關西大學生產工藝。日本大阪關西（kansai）大學應用化學系研究人員與daicel（迪塞爾）化學工業(yè)公司合作，開發(fā)了一種基于專有的n-羥基鄰苯二甲酰亞胺（nhpi）氧化催化劑來合成己內酰胺的新工藝。該新工藝以乙酸乙酯為溶劑,nhpi為催化劑，在60℃,氧氣壓力為0.1mpa的條件下進行操作，環(huán)己酮和環(huán)己醇組成的混合物（即ka油）被氧化生成1,1-二羥基二環(huán)己基過氧化物（po）。利用po制備己內酰胺可以有二種不同的方案：一種是po與氨反應生成過氧化二環(huán)己胺（pdha），轉化率為20%，選擇性為90%（基于ka油），pdha再被libr或堿催化轉化成已內酰胺。在另一替代路線中，po在60℃下借助氧化硒催化劑進行反應，先被轉化成ε-內酯，基于ka油時轉化率為11%，選擇性為87%。ε-內酯再與氨反應轉化為己內酰胺。盡管該工藝路線目前仍正處于開發(fā)階段，但由于其副產物的硫酸銨量少，故被認為是一種具有發(fā)展前景的工藝技術。目前的研究開發(fā)重點在于提高產品的轉化率。
七、
諾氟沙星的合成過程篇四
機械加工工藝路線
機械加工工藝規(guī)程的制定，大體可分為兩個步驟。首先是擬定零件加工的工藝路線，然后再確定每一道工序的工序尺寸、所用設備和工藝裝備以及切削規(guī)范、工時定額等。這兩個步驟是互相聯(lián)系的，應進行綜合分析。
工藝路線的擬定是制定工藝過程的總體布局，主要任務是選擇各個表面的加工方法，確定各個表面的加工順序，以及整個工藝過程中工序數(shù)目的多少等。
擬定工藝路線的一般原則
1、先加工基準面
零件在加工過程中，作為定位基準的表面應首先加工出來，以便盡快為后續(xù)工序的加工提供精基準。稱為“基準先行”。
2、劃分加工階段
加工質量要求高的表面，都劃分加工階段，一般可分為粗加工、半精加工和精加工三個階段。主要是為了保證加工質量；有利于合理使用設備；便于安排熱處理工序；以及便于時發(fā)現(xiàn)毛坯缺陷等。
3、先孔后面
[1] 對于箱體、支架和連桿等零件應先加工平面后加工孔。這樣就可以以平面定位加工孔，保證平面和孔的位置精度，而且對平面上的孔的加工帶來方便。
4、主要表面的光整加工（如研磨、珩磨、精磨等），應放在工藝路線最后階段進行，以免光整加工的表面，由于工序間的轉運和安裝而受到損傷。
上述為工序安排的一般情況。有些具體情況可按下列原則處理。
(1)、為了保證加工精度，粗、精加工最好分開進行。因為粗加工時，切削量大，工件所受切削力、夾緊力大，發(fā)熱量多，以及加工表面有較顯著的加工硬化現(xiàn)象，工件內部存在著較大的內應力，如果粗、粗加工連續(xù)進行，則精加工后的零件精度會因為應力的重新分布而很快喪失。對于某些加工精度要求高的零件。在粗加工之后和精加工之前，還應安排低溫退火或時效處理工序來消除內應力。
(2)、合理地選用設備。粗加工主要是切掉大部分加工余量，并不要求有較高的加工精度，所以粗加工應在功率較大、精度不太高的機床上進行，精加工工序則要求用較高精度的機床加工。粗、精加工分別在不同的機床上加工，既能充分發(fā)揮設備能力，又能延長精密機床的使用壽命。
(3)、在機械加工工藝路線中，常安排有熱處理工序。熱處理工序位置的安排如下：為改善金屬的切削加工性能，如退火、正火、調質等，一般安排在機械加工前進行。為消除內應力，如時效處理、調質處理等，一般安排在粗加工之后，精加工之前進行。為了提高零件的機械性能，如滲碳、淬火、回火等，一般安排在機械加工之后進行。如熱處理后有較大的變形，還須安排最終加工工序。
諾氟沙星的合成過程篇五
聚甲醛生產工藝
摘要：本文簡要介紹了聚甲醛的性能、應用領域、生產工藝方法以及國內聚甲醛的發(fā)展狀況。
關鍵詞：聚甲醛；應用；生產工藝
聚甲醛（pom），又名聚縮醛，學名聚氧化亞甲基樹脂。pom使用易得的甲醇為原料，采用甲縮醛法合成工藝，具有產品質量好、工藝簡單、消耗低等特點。
聚甲醛樹脂（pom）是一種綜合性能優(yōu)良、原料來源豐富，成型加工方便，可代替有色金屬用作結構和耐磨材料的工程塑料。自從實現(xiàn)工業(yè)化生產來，世界聚甲醛消費量逐年遞增,加工技術也在不斷發(fā)展。
1聚甲醛的性能及用途
1.1特性
聚甲醛是分子主鏈中含有—ch2o—鏈節(jié)的熱塑性樹脂，是一種高密度、高結晶性的無支鏈線性聚合物，具有良好的物理機械性能、耐化學品性，使用溫度范圍較廣，可在－40～100℃長期使用。聚甲醛的分子鏈結構規(guī)整性高，分子鏈由碳氫鍵組成，聚甲醛的碳氫鍵比碳碳鍵短，具有優(yōu)異的剛性和機械強度。是工程塑料中機械性能最接近金屬材料的品種之一，具有密度高，結晶度較高、剛性大、自潤滑性能好、耐疲勞、耐摩擦、耐有機溶劑、成型加工簡單等突出優(yōu)點。聚甲醛還具有吸水性小，尺寸穩(wěn)定，有光澤，由于尼龍在該方面的性質；具有抗拉強度，彎曲強度，耐疲勞性強度均高，即使在低溫下，聚甲醛仍有很好的抗蠕變特性、幾何穩(wěn)定性和抗沖擊特性，可在低溫環(huán)境內長期使用。它的耐磨性和自潤滑性也比絕大多數(shù)工程塑料優(yōu)越，又有良好的耐油、耐過氧化物性能。
1.2應用
聚甲醛由于其優(yōu)越的綜合性能，廣泛應用于工業(yè)機械、汽車、電子電器、日用品、管道及配件、精密儀器和建材等領域。其消費結構大約是電子電器行業(yè)占45%，汽車制造業(yè)為31%，機械工業(yè)為10%，其他行業(yè)為14%。在電子電器領域，常用于制造電扳手外殼、錄像帶cd盒、打印機、傳真機、電風扇的零件、加熱板、洗衣機滑輪等；在汽車領域，常用來制造把手、搖把、曲軸、門窗玻璃升降器、儀表板等零部件；在機械領域，常用于制造各種滑動、轉動機械零件，如齒輪、杠桿、滑輪、軸承、鏈條等；醫(yī)療器械
方面，可用于制造心臟起搏器、人工心臟瓣膜、頂椎、假肢等；日用品方面，可用于制造打火機、拉鏈、扣環(huán)、滑雪板、沖浪板、雪橇等；管道及農用噴淋系統(tǒng)領域，可用于制造閥門、噴頭、水龍頭、水泵殼、接頭等；建筑方面，常用于制造窗框、洗簌盆、水箱、水表殼體等。
2生產工藝
工業(yè)上生產聚甲醛有氣態(tài)甲醛法和三聚甲醛法兩種方法，國內目前一般采用三聚甲醛方法為主。三聚甲醛法于20世紀50年代由美國杜邦公司研制開發(fā)，以三聚甲醛為主或加入少量共聚單體如二氧三環(huán)聚合而成，即目前有均聚和共聚兩種制法，所得的產品也分別稱為均聚甲醛和共聚甲醛。
2.1均聚甲醛
均聚甲醛是杜邦公司1959年發(fā)明，由甲醛溶液與異辛醇反應，經過脫水、熱裂解得到精制甲醛，然后在催化劑作用下進行液相聚合，聚合后用醋酐酯化封端。均聚甲醛的結晶度高，分子量分布較窄。其產品相對密度約為1.4，熔點為170-185℃，特點是有優(yōu)異的剛性，拉伸強度高，單位質量的拉伸強度高于鋅和黃銅，接近鋼材，而且耐磨性能好、耐疲勞強度和蠕變性均好，摩擦系數(shù)小，但是熱穩(wěn)定性差、不耐酸堿。目前均聚甲醛約占聚甲醛總產量的20%。
2.2共聚甲醛
共聚甲醛生產工藝以赫斯特·塞拉尼斯公司的技術為代表，其它擁有該工藝技術的公司還有巴斯夫公司、三菱瓦斯化學公司等。宇部興產公司于1984年開發(fā)了在聚合過程中不用溶劑的氣相法共聚甲醛工藝，具有獨特的技術特點。
赫斯特·塞拉尼斯公司的工藝過程大致如下：將50%的甲醛溶液濃縮至65%，在硫酸存在下合成三聚甲醛溶液，經溶劑萃取和精制（赫斯特·塞拉尼斯公司的溶劑為苯，巴斯夫公司和三菱瓦斯所用溶劑為二氯乙烷）得到聚合級三聚甲醛；然后以聚合級三聚甲醛為聚合單體，以環(huán)氧乙烷（或二氧五環(huán)）為共聚單體（巴斯夫公司用三氧七環(huán)），用雙螺桿反應器進行本體連續(xù)共聚合，共聚合按其工藝控制可分為高溫帶壓聚合與分段深度聚合，所得共聚物經粉碎，在經連續(xù)穩(wěn)定化和間歇穩(wěn)定化過程，除掉其中的熱不穩(wěn)定成分，干燥后混合添加劑進行處理造粒，均化后制出顆粒狀共聚甲醛產品。
宇部興產公司的氣相法共聚甲醛技術主要由甲醛合成、單體制備、共聚合、穩(wěn)定化、溶劑回收、成品等幾個部分組成。與赫斯特·塞拉尼斯公司的聚合工藝相比，在共聚合以后，兩家技術基本相同。所不同的是在共聚合及共聚合以前。宇部興產公司的工藝路
線大致為：原料甲醇采用空氣氧化法值得50%的甲醛，50%甲醛和低相對分子質量聚乙二醇反應，經脫水、熱分解，最后經精制的共聚合所要求的精制甲醛氣。精制甲醛氣與共聚單體三氧八環(huán)氣態(tài)混合后進入雙螺桿反應器進行共聚反應，從聚合反應器排出的高溫循環(huán)聚甲醛粉體經冷卻返回聚合反應器進行循環(huán)，以控制聚合反應溫度，然后用螺旋輸送機將聚甲醛粉料定量地送往穩(wěn)定化裝置進行穩(wěn)定化處理，再經干燥后送成品裝置，經后處理得聚甲醛產品。該技術對材質要求不高，設備數(shù)相對少，屬節(jié)能型工藝，且流程簡單，容易操作，腐蝕性小，維修方便，原料和產品單耗與赫斯特·塞拉尼斯工藝差別不大。
3國內的生產現(xiàn)狀
我國于1962年開始研制聚甲醛，中科院北京化學所、成都工學院、吉林化工研究院等單位較早從事均聚甲醛的研究。但經數(shù)十年的發(fā)展，技術水平沒有重大突破，與外國公司差距較大。國內市場需求主要依賴進口，消費需求仍以較高的速度增長。
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