最新藥品gmp檢查指南解讀(5篇)

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藥品gmp檢查指南解讀篇一

1、人員；

2、廠房；

3、設(shè)備；

4、生產(chǎn)和生產(chǎn)過(guò)程中控制；

5、質(zhì)控部門(mén)實(shí)驗(yàn)室控制；

6、生產(chǎn)文件；

7、動(dòng)物：質(zhì)量、房屋和管理

8、質(zhì)量保證；

9、標(biāo)示，包裝，銷(xiāo)售作業(yè)；

10、封閉規(guī)范；

11、衛(wèi)生和清潔

一、人員；生產(chǎn)廠和其人員應(yīng)由一權(quán)威人士領(lǐng)導(dǎo)，該人應(yīng)經(jīng)過(guò)生物制品生產(chǎn)管理和技術(shù)訓(xùn)練，并具有生物制品生產(chǎn)的基礎(chǔ)科學(xué)知識(shí)。生產(chǎn)人員中應(yīng)包括在該廠生產(chǎn)的產(chǎn)品方面經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專家。

a．一般情況；

1、是否有組織機(jī)構(gòu)圖？；

2、是否有負(fù)責(zé)人員職責(zé)說(shuō)明？；

3、有必要資歷和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的工程人員、生產(chǎn)人員和質(zhì)控人員是否足夠？

4、是否有措施保證生產(chǎn)人員與質(zhì)控人員及動(dòng)物管理人員分開(kāi)？；

5、是否有措施，保證生產(chǎn)人員不通過(guò)活微生物操作區(qū)或動(dòng)物室到處理其他產(chǎn)品或生物體的房間。除非嚴(yán)格遵守定義明確的去污染措施，包括更衣和換鞋？

6、負(fù)責(zé)審批生產(chǎn)批記錄人員的姓名和資歷是否向國(guó)家質(zhì)控當(dāng)局注冊(cè)？

b．負(fù)責(zé)人員；

1、督導(dǎo)已確定職責(zé)的負(fù)責(zé)人是否足夠？；

2、他們是否技術(shù)熟練或按需要經(jīng)過(guò)生物學(xué)、微生物學(xué)、化學(xué)和獸醫(yī)學(xué)培訓(xùn)？

c培訓(xùn)；

1、是否有新員工上崗培訓(xùn)措施？；

2、是否有培訓(xùn)和正規(guī)教育記錄（最近的，包括管理)?

3、是否有g(shù)mp培訓(xùn)計(jì)劃（新員工），并堅(jiān)持按書(shū)面規(guī)定頻率進(jìn)行（每年更新）？

4、生產(chǎn)人員是否進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆忾]標(biāo)準(zhǔn)／操作培訓(xùn)？

d．員工衛(wèi)生；l、員工是否按需要穿著適宜的防護(hù)服？

2、是否已要求員工報(bào)告那些可能對(duì)產(chǎn)品有不良影響的健康狀況或疾患？

3、是否有保護(hù)員工（必要時(shí)進(jìn)行預(yù)防接種）和產(chǎn)品的醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)計(jì)劃？

4、是否有控制進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和檢定區(qū)的規(guī)定？是否有防止未經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)庫(kù)和質(zhì)控區(qū)的措施？

二、廠房；廠房和設(shè)備的位置、設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)、適用性和維護(hù)應(yīng)便于生產(chǎn)操作，其布局和設(shè)計(jì)應(yīng)能最大限度減少差錯(cuò)，能有效進(jìn)行清潔和維護(hù)，以避免交叉污染，積塵或污垢，總之，應(yīng)避免對(duì)制品產(chǎn)生任何不良影響。

a．一般情況；

1、生產(chǎn)制品廠房的位置、結(jié)構(gòu)和面積是否便于清潔、維護(hù)和正確進(jìn)行操作？

2、下列場(chǎng)所是否明確限定并進(jìn)行適當(dāng)控制：

（1）原材料待檢和保存？（2）中間品保存？(3)生產(chǎn)加工作業(yè)區(qū)？（4）質(zhì)控和實(shí)驗(yàn)室檢定區(qū)？（5）成品待檢和保存？

（6）不合格材料處理？(7）輔助設(shè)施：休息室、維修車(chē)間？（8）動(dòng)物室？

3、建筑物的設(shè)計(jì)是否能防止昆蟲(chóng)、體外寄生蟲(chóng)及其他動(dòng)物進(jìn)入？

4、下列場(chǎng)所是否有適宜的管道系統(tǒng)：

（1）必要時(shí)，設(shè)置適當(dāng)?shù)呐潘冢瑧?yīng)有空氣斷開(kāi)裝置，以防止下水倒吸？（2）放泄彎管的維護(hù)是否能保證其效能？

5、廠房的設(shè)計(jì)是否達(dá)到原料、人員、產(chǎn)品和廢棄物單向流動(dòng)，以避免清潔物料與污染物料（傳染性）交叉？

6、照明是否能滿足該區(qū)工作的需要？

7、設(shè)施布局更新，包括機(jī)構(gòu)、電力和建筑，改動(dòng)和整修后是否進(jìn)行再驗(yàn)證？

8、設(shè)施的設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)是否能輪換生產(chǎn)？

（1）是否經(jīng)過(guò)輪換生產(chǎn)驗(yàn)證（輪換效果）？（2）是否有輪換生產(chǎn)文件，說(shuō)明去污染、更換設(shè)備等？

9、是否有齊全的洗手設(shè)備，包括：

（1）冷、熱水？（2）肥皂或洗滌劑？（3）容易進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的清潔衛(wèi)生間？（4）干手設(shè)備？

b．輔助系統(tǒng)

1、輔助系統(tǒng)（包括下述）的設(shè)計(jì)是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，以保證生產(chǎn)過(guò)程中的物料和成品性質(zhì)不受影響？

（1）該系統(tǒng)是否有維護(hù)計(jì)劃？（2）是否有該系統(tǒng)的一覽表和書(shū)面操作規(guī)程，取樣計(jì)劃，監(jiān)測(cè)點(diǎn)，報(bào)警系統(tǒng)和規(guī)定的運(yùn)轉(zhuǎn)水平？

（3）是否有明確的措施解決不符合技術(shù)規(guī)格的故障？

2、通風(fēng)

（1）所有供暖通風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)是否有前濾器，并定期更換？（2）是否每年至少進(jìn)行一次高效空氣過(guò)濾器（hepa）泄漏檢查？（3）所有hepa是否裝在終端？（4）管道工程是否用抗消毒劑（可能引起銹蝕）的材料制成？

（5）管道工程和濾器是否安裝在潔凈室外？（6）設(shè)施的設(shè)計(jì)是否可以熏蒸消毒？

3、壓縮空氣（1)供給的空氣是否無(wú)油？（2）供氣是否通過(guò)除菌濾器？（3）空氣是否去濕，以防水蒸汽冷凝？

4、蒸汽（1）產(chǎn)品接觸表面滅菌是否用清潔蒸汽？（2）分配系統(tǒng)是否用不銹鋼（316）制成，經(jīng)過(guò)防銹處理并有坡度，以便排水？

5、注射用水系統(tǒng)（1）注射用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)是否能足量供應(yīng)質(zhì)量符合藥典規(guī)定的水？

（2）是否有注射用水儲(chǔ)罐，是否配有進(jìn)氣口濾器，是否進(jìn)行泄漏檢查？（4）循環(huán)泵是否以注射用水作潤(rùn)滑劑？

（3）注射用水是≥80℃循環(huán)貯存，若不循環(huán)貯存，是否每24小時(shí)排放，或轉(zhuǎn)用于其他適宜目的？

c無(wú)菌生產(chǎn)

1、無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)和作業(yè)是否符合《who無(wú)菌藥品生產(chǎn)指南》（trs823 sec.17, p59）和下列要求？

2、無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)是否：

（1）地面、墻、天棚光潔、牢固、不產(chǎn)生塵粒、易清潔，能耐受清潔和消毒劑？

（2）在組分、生產(chǎn)過(guò)程中物料、生產(chǎn)和產(chǎn)物接觸表面暴露的地方是否無(wú)平等管線？

（3）環(huán)境控制，如溫度、濕度、菌數(shù)、塵粒數(shù)，是否有控制標(biāo)準(zhǔn)，該系統(tǒng)是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證？

（4）供氣是否通過(guò)hepa（最后配制和分裝應(yīng)采用終端濾器）？（5）是否有環(huán)境監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，如溫度，濕度，塵粒？

（6）固定裝置（電源插座，照明等）的安裝是否為嵌入式，并密封，以防止透氣和進(jìn)水？

（7）所有管道或供氣、供液管道是否有識(shí)別標(biāo)志？（8）更衣室和氣閘配備是否適當(dāng)？

（9）在作業(yè)中是否達(dá)到適宜的標(biāo)準(zhǔn)（c級(jí)）？

（10）氣流設(shè)計(jì)是否適當(dāng)，包括用單獨(dú)的送風(fēng)系統(tǒng)向不同的生產(chǎn)區(qū)送風(fēng)，例如發(fā)酵區(qū)和分裝區(qū)？

（11）氣流設(shè)計(jì)是否使流經(jīng)該區(qū)的 hepa過(guò)濾空氣通過(guò)回風(fēng)道排出（無(wú)設(shè)備阻礙）？

（12）不同作業(yè)區(qū)之間是否有適當(dāng)壓差？

3、無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)是否不設(shè)置：（l）設(shè)備和裝置檢修出入口？（2）排水裝置？（3）洗滌地？

4、疫苗生產(chǎn)區(qū)與其他區(qū)是否隔離，并是獨(dú)立的？

5、設(shè)施的設(shè)計(jì)是否符合生產(chǎn)過(guò)程中所用生物體所要求的封閉等級(jí)，是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證？

三、設(shè)備；這一部分涉及中間體、半成品和成品的制備、加工和質(zhì)控用的所有設(shè)備。應(yīng)特別注意對(duì)生產(chǎn)設(shè)施的有關(guān)要求，如易于操作，備件易得，便于維護(hù)、驗(yàn)證和員工培訓(xùn)。

a、適用性

1、設(shè)備的設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)和維護(hù)是否適當(dāng)？

2、是否采取措施，防止生產(chǎn)中所用的任一物質(zhì)，如潤(rùn)滑劑或冷卻劑接觸生產(chǎn)過(guò)程中的產(chǎn)品或成品？

3、與組分或產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面是否無(wú)相互作用？

4、與產(chǎn)品接觸或產(chǎn)品接觸表面的管道或輔助裝置是否有坡度，以便完全排放？

b．清潔和維護(hù)；

1、設(shè)備的安裝是否便于使用、清潔和維護(hù)？

2、設(shè)備和用具的清潔、維護(hù)和消毒是否能適當(dāng)防止差錯(cuò)或交叉污染？

3、管道系統(tǒng)、閥門(mén)和通氣孔濾器的設(shè)計(jì)是否便于清潔和滅菌？

注：最好采用密閉系統(tǒng)，“就地清潔”，“就地滅菌”

4、一次封閉容器的閥門(mén)（如培養(yǎng)罐）是否用蒸汽滅菌？

5、過(guò)濾是否用不脫落纖維的濾器？

6、除菌過(guò)濾用濾器，濾前和濾后是否進(jìn)行泄漏檢查？

7、校正和驗(yàn)證是否適當(dāng)？

8、高壓蒸汽消毒器和滅菌烤箱是否裝有效力適當(dāng)?shù)目諝鉃V器？是否進(jìn)行泄漏檢查？烤箱是否用 hepa濾器？

9、在生產(chǎn)過(guò)程中暴露于任何病原體的物品和設(shè)備是否與未用過(guò)的分開(kāi)存放，以防止交叉污染？

c．標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（sop）和記錄

1、設(shè)備和器具的清潔和維護(hù)是否有書(shū)面sop，并遵守這些規(guī)程？

2、sop是否包括：

（1）清潔責(zé)任的分配？（2）明確表示的時(shí)間表？（3）所用方法、設(shè)備和材料的說(shuō)明？（4）防止清潔設(shè)備被污染？

（5）用前設(shè)備的清潔度檢查？（6）確定識(shí)別編號(hào)？（7）記錄

3、清潔劑和消毒劑是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，并經(jīng)質(zhì)保部門(mén)批準(zhǔn)？

4、清潔設(shè)備是否如上做出識(shí)別標(biāo)志？

5、校正和合格試驗(yàn)是否正確記錄？

6、所有檢查證書(shū)是否在規(guī)定的日期內(nèi)？

7、用計(jì)算機(jī)設(shè)置標(biāo)度、蒸壓等是否有防止末授權(quán)人修改的控制？

8、計(jì)算機(jī)處理數(shù)據(jù)是否經(jīng)常有并保存?zhèn)浞謹(jǐn)?shù)據(jù)？

9、計(jì)算自動(dòng)處理不進(jìn)行手工計(jì)算時(shí)，是否只保存程序的書(shū)面記錄和驗(yàn)證結(jié)果？

10、是否設(shè)計(jì)和保存其他可供選擇的系統(tǒng)（硬拷貝），以保證備份數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整？該系統(tǒng)是否有防止修改、消除或丟失的保護(hù)？

11、是否有定期維修計(jì)劃和由始至終的工作記錄？

四、生產(chǎn)和生產(chǎn)過(guò)程中的控制

生產(chǎn)和生產(chǎn)過(guò)程中的控制對(duì)于保證生物制品質(zhì)量連續(xù)一致有重要作用。生產(chǎn)過(guò)程中的檢驗(yàn)對(duì)于質(zhì)量控制特別重要，但是不能用成品，而必須在生產(chǎn)的適當(dāng)階段進(jìn)行，對(duì)生產(chǎn)步驟應(yīng)進(jìn)行有效監(jiān)控，并始終記錄，以保證成品的安全、質(zhì)量和效力。

a適合程度

1、生產(chǎn)過(guò)程中使用的起始材料或原料是否有經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格，并由質(zhì)控部門(mén)簽證發(fā)放？

2、為了保證所有原料和組分的質(zhì)量：

（1）是否有待檢和簽證發(fā)放制度？（2）貯存條件是否適宜？

（3）與賣(mài)主簽訂的合同是否能保證質(zhì)量和穩(wěn)定性，包括報(bào)告生產(chǎn)中的任何變動(dòng)？

3、動(dòng)物源性原料是否有記錄詳細(xì)來(lái)源、由來(lái)和生產(chǎn)方法的文件。

（l）是否是在有控制的環(huán)境中保存？（2）是否有效期，是否再檢？（3）不合格原料是否與合格原料分開(kāi)存放？

（4）病毒去除和滅活方法是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證？

4、可能含有傳染性生物體的生物材料進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室或生產(chǎn)區(qū)前是否經(jīng)過(guò)篩檢？

5、需要建立基礎(chǔ)細(xì)胞庫(kù)和生產(chǎn)用細(xì)胞庫(kù)時(shí)，是否記錄了下列內(nèi)容：

細(xì)胞歷史，包括：

（l）群體倍增數(shù)；（2）特征鑒定；（3）證明是純的；（4）制備方法；（5）適當(dāng)保存，并對(duì)溫度進(jìn)行監(jiān)測(cè)；（6）庫(kù)存登記；

（7）適當(dāng)分開(kāi)保存，以免混淆或被其他材料污染；（8）分兩地保存（保存裝置）；（9）常規(guī)監(jiān)測(cè)穩(wěn)定性（生活能力／純度）；

（10）備用電源。

b．生產(chǎn)過(guò)程

1、生產(chǎn)過(guò)程中的物料是否進(jìn)行同一性、質(zhì)量、含量和純度試驗(yàn)或由供貨人提供有法律效力的證明？

2、是否建立了完成各生產(chǎn)階段的時(shí)間和溫度限制？

3、若采用時(shí)，對(duì)去除或滅活病毒工藝是否進(jìn)行了驗(yàn)證？

4、環(huán)境監(jiān)測(cè)是否建立了報(bào)警和工作限度？當(dāng)超過(guò)限度時(shí)是否采取有效措施？

5、供水系統(tǒng)是否建立了報(bào)警和運(yùn)行限度？當(dāng)超過(guò)限度時(shí)是否采取了有效措施？

6、原料是否進(jìn)行生物污染程度監(jiān)測(cè)？

c．滅菌

1、生產(chǎn)工藝中的滅菌過(guò)程是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，是否是近期進(jìn)行的？

2、已滅菌物料是否規(guī)定了使用期限？洗滌至滅菌之間是否規(guī)定了最長(zhǎng)時(shí)限？

3、純蒸汽供應(yīng)是否足以保證經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的各個(gè)高壓蒸汽滅菌器同時(shí)作業(yè)？

d.標(biāo)示和驗(yàn)證

1、若將組分/材料轉(zhuǎn)移到新容器內(nèi)，新容器是否標(biāo)明：

（1）組分/材料名稱或代碼？（2）驗(yàn)收或管理編號(hào)？（3）容器的裝量？

2、配制／補(bǔ)充作業(yè)是否進(jìn)行充分監(jiān)督，是否每一組分/材料的配制都有第二個(gè)人檢查：

（l）組分／材料是否是質(zhì)控部門(mén)簽發(fā)的？（2）數(shù)量是否與批記錄一致？（3）容器標(biāo)示是否正確？

（4）于產(chǎn)品批中加組分／材料是否由一人進(jìn)行，由第二人核實(shí)？

3、實(shí)際收率和每一作業(yè)階段確定理論收率百分比時(shí)，是否記錄任何損失？

4、計(jì)算是否經(jīng)第二人核對(duì)？

5、在生產(chǎn)過(guò)程中，所有容器，生產(chǎn)線和主要設(shè)備是否都標(biāo)明內(nèi)容物和生產(chǎn)階段？

6、在生產(chǎn)過(guò)程中，是否都將主要設(shè)備的識(shí)別編號(hào)記入產(chǎn)品批記錄？

7、所有偏離sop的問(wèn)題是否都有記錄，是否經(jīng)qa／qc審批或采取糾正措施？

8、是否有如何保持產(chǎn)品無(wú)菌的操作規(guī)程？

9、所有滅菌周期是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證？

10、若自動(dòng)系統(tǒng)失靈或發(fā)生故障，對(duì)環(huán)境控制房間或高壓蒸汽滅菌器中的材料應(yīng)采取的措施是否有書(shū)面sop？

11、生產(chǎn)中所用設(shè)備和物料的每一滅菌過(guò)程是否記錄滅菌方法、日期、持續(xù)時(shí)間、溫度和其他有關(guān)條件？記錄的保管方式是否能據(jù)以識(shí)別特定生產(chǎn)和滅菌過(guò)程所生產(chǎn)的產(chǎn)品？

12、已滅菌物品是否標(biāo)示有滅菌編號(hào)？

13、現(xiàn)場(chǎng)在使用之間，上次作業(yè)的所有材料是否都已去除？所采取的措施是否充分？

14、所有高壓蒸汽和干熱滅菌物品是否都有熱敏指示劑？

15、除菌用過(guò)濾系統(tǒng)是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證？是否仍是驗(yàn)證時(shí)的狀態(tài)？

五、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控

生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)控在獨(dú)立的質(zhì)控部門(mén)監(jiān)督下由生產(chǎn)人員進(jìn)行。成品檢定由質(zhì)控部門(mén)負(fù)責(zé)。建立所有實(shí)驗(yàn)室操作的sop，對(duì)于保證質(zhì)控準(zhǔn)確性和重視性十分重要。質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室通過(guò)適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)和歷史記錄的審查證實(shí)生產(chǎn)的連續(xù)一致性。

a．適合程度

1、是否有標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)品、抽樣計(jì)劃、檢定方法或其他實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控措施，包括任何改動(dòng)都經(jīng)過(guò)質(zhì)量保證部門(mén)審批？

2、任何偏離上述規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)等是否有記錄，并證明是正當(dāng)?shù)模?/p>

3、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控是否包括建立以科學(xué)以基礎(chǔ)的適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)品、抽樣計(jì)劃、檢定方法和參考品，以保證被檢產(chǎn)品符合同一性、含量、質(zhì)量和純度的適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)？

4、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控是否包括：

（1）驗(yàn)收每批運(yùn)入的原料或儲(chǔ)備產(chǎn)品都確定是否符合書(shū)面標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格？（2）是否描述生產(chǎn)過(guò)程中材料的抽樣和檢驗(yàn)方法？

（3）是否有重試對(duì)策，重試?yán)碛傻呐卸?，?duì)樣品數(shù)量和文書(shū)的要求？（4）是否有重試標(biāo)準(zhǔn)，包括樣品數(shù)量和記錄文件？

（5）是否有全面校正計(jì)劃，包括校正／確證間隔，驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，以及糾正措施？

5、試劑、培養(yǎng)基等標(biāo)示是否正確，配制是否有記錄，是否有效期？

6、要求無(wú)有害微生物的產(chǎn)品是否每批做試驗(yàn)？

7、是否有原料，中間體和成品抽樣和檢驗(yàn)計(jì)劃，包括抽樣方法和由每批抽檢的單位數(shù)？是否遵照?qǐng)?zhí)行？

b 參考試劑；所有試劑是否安全、妥善保存、標(biāo)示，并保持不受影響？

c．驗(yàn)證、校驗(yàn)和穩(wěn)定性計(jì)劃

1、試驗(yàn)方法的精密度、敏感性、特異性和重視性是否已證明并做成文件，是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，并定期審查和更新？

2、為了確定產(chǎn)品的適宜保存條件和效期，是否有產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃？

3、是否有留樣觀察制度？

4、留樣量是否為全檢樣品量（無(wú)菌和熱原試驗(yàn)除外）的2倍？

5、每批成品留樣的保存條件是否與產(chǎn)品標(biāo)簽一致？

6、留樣是否至少每年肉眼檢查一次，確定是否變質(zhì)？

六、生產(chǎn)文件和銷(xiāo)售

良好的文件是所有質(zhì)量保證必不可少的一部分，其目的是確定所有物料的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格、生產(chǎn)和質(zhì)控方法，以保證簽發(fā)產(chǎn)品批有必要的資料，并可對(duì)任何懷疑不合格的產(chǎn)品批歷史進(jìn)行追蹤審查。

a．一般情況

1、是否有下列記錄和文件：

（1）所用的全部物料？（2）所有sop？（3）每批及／或每加工批記錄，銷(xiāo)售記錄？（4）所有投訴及其調(diào)查？（5）所有設(shè)備的清潔、維護(hù)和驗(yàn)證？（6）廠房的清潔、維護(hù)和環(huán)境控制？

2、所有記錄都：（l）寫(xiě)明日期？；（2）執(zhí)行人簽字（所有關(guān)鍵步驟是否有核對(duì)人簽字）？（3）在整個(gè)作業(yè)過(guò)程保存在現(xiàn)場(chǎng)？

（4）保存至產(chǎn)品批過(guò)效期后至少2年，并可調(diào)閱檢查？

b、產(chǎn)品批記錄；每批產(chǎn)品都應(yīng)有以主處方為依據(jù)的生產(chǎn)、加工和檢定記錄。簽發(fā)產(chǎn)品批時(shí)亦需要此記錄。

1、產(chǎn)品批記錄是否標(biāo)明：

（1）產(chǎn)品名稱、含量和劑量？（2）生產(chǎn)日期？（3）批的識(shí)別編號(hào)？（4）確保主加工記錄的復(fù)制件準(zhǔn)確？

（5）經(jīng)質(zhì)量保證部門(mén)批準(zhǔn)修改主加工記錄是否是在作業(yè)開(kāi)始之前？（6）批記錄是否完全？；（7）批號(hào)，以及需要時(shí)，每一組分或生產(chǎn)過(guò)程中其他物料的滅菌記錄？（8）所用的sop？（9）不同生產(chǎn)階段的收率，實(shí)測(cè)值和占預(yù)期值的％？

（10）每一步驟的記錄？（11）使用所有主要設(shè)備記錄？（12）所有生產(chǎn)過(guò)程中取樣及檢定結(jié)果記錄？（13）成品容器標(biāo)簽樣品？

（14）所用包裝材料、容器和封蓋鑒定？（15）批準(zhǔn)生產(chǎn)作業(yè)的負(fù)責(zé)專家簽字、注明日期？（l6）負(fù)責(zé)專家簽字、注明日期的分析報(bào)告，說(shuō)明該批是否符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格？（17）生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)在生產(chǎn)前和生產(chǎn)后進(jìn)行的檢查？（18）在該批產(chǎn)品的全部生產(chǎn)過(guò)程中采取的措施和觀察到的特殊或異常情況（19）對(duì)觀察到所有異常情況的批號(hào)和其他批號(hào)樣品進(jìn)行的仔細(xì)審查？（20）質(zhì)控部門(mén)簽發(fā)該批產(chǎn)品合格或不合格的決定？

（21）對(duì)于不合格批號(hào)是否有處理或再加工記錄？

c．所用設(shè)備的文件

所有主要設(shè)備的維護(hù)、滅菌和性能的記錄應(yīng)以某種方式使其狀態(tài)與生產(chǎn)批號(hào)相聯(lián)系。

1、設(shè)備的使用、清潔、滅菌和維護(hù)是否每一件都有單獨(dú)的記錄？

2、這些記錄是否如上述注明日期、簽名？

3、這些記錄是否包括產(chǎn)品批的資料，包括一致的批號(hào)和日期？

4、執(zhí)行和檢查設(shè)備維護(hù)情況的人員是否按6b項(xiàng)規(guī)定在產(chǎn)品批記錄上簽字？

七、動(dòng)物：質(zhì)量、房屋和管理

許多生物制品生產(chǎn)和質(zhì)控必需使用動(dòng)物。動(dòng)物的健康和適合使用目的十分重要。國(guó)家應(yīng)考慮制定有關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物保護(hù)的法律。

a．動(dòng)物采購(gòu)；

1、采購(gòu)動(dòng)物是否有sop？

2、是否由授權(quán)部門(mén)的專人定購(gòu)動(dòng)物？

3、動(dòng)物的供應(yīng)合同是否能保證動(dòng)物質(zhì)量穩(wěn)定一致？

4、若生產(chǎn)廠自己繁殖動(dòng)物，是否有飼養(yǎng)和監(jiān)測(cè)動(dòng)物群體的sop？

b．動(dòng)物的驗(yàn)收和評(píng)價(jià)；

1、是否有驗(yàn)收動(dòng)物的sop？包括負(fù)責(zé)人的資歷和所要求的文件？

2、新驗(yàn)收的動(dòng)物是否放在檢疫室？

3、動(dòng)物在使用前是否有評(píng)價(jià)其健康狀況的sop？

c．動(dòng)物管理；

1、是否有動(dòng)物安置、飼養(yǎng)、處理和管理的sop？

2、是否有鑒別和隔離任何患病動(dòng)物的sop？

3、任何動(dòng)物疾病的最后處理和預(yù)防措施是否記錄？

d．動(dòng)物的分配；

1、生產(chǎn)和質(zhì)控用動(dòng)物的標(biāo)準(zhǔn)是否寫(xiě)入各有關(guān)sop？

2、分配給每一試驗(yàn)或用途的動(dòng)物是否有明顯的識(shí)別標(biāo)志？

e．設(shè)施

1、設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)膭?dòng)物室是否足以分開(kāi)飼養(yǎng)下列動(dòng)物：

（1）動(dòng)物群體繁殖？（2）不同動(dòng)物種類(lèi)？（3）動(dòng)物檢疫？（4）患病動(dòng)物？（5）用傳染性和非傳染性材料進(jìn)行試驗(yàn)的動(dòng)物？

2、是否有收集和處理動(dòng)物垃圾和死動(dòng)物的設(shè)施和sop，以最大限度減少疾病傳染和環(huán)境污染。

3、是否有動(dòng)物用品和設(shè)備，包括籠具和架子的清洗、消毒、滅菌、維護(hù)的設(shè)施和sop？

4、設(shè)備、動(dòng)物飼料和墊料是否有分開(kāi)的能防止傳染／污染的貯存場(chǎng)所，必要時(shí)有冷藏設(shè)備？

5、動(dòng)物接種，取樣，無(wú)菌外科手術(shù)，尸體解剖，放射照相，組織學(xué)和其他試驗(yàn)是否有專門(mén)指定的場(chǎng)所？

6、設(shè)備的布置是否適于操作、檢查、清潔和維護(hù)？

7、動(dòng)物設(shè)施的工作人員是否有單獨(dú)的柜子、淋浴設(shè)備、衛(wèi)生間和洗手設(shè)備？

8、是否有效力適當(dāng)?shù)沫h(huán)境控制系統(tǒng)？

9、是否有防治害蟲(chóng)措施，是否有記錄，是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證和質(zhì)量保證部門(mén)批準(zhǔn)，并不干擾試驗(yàn)和動(dòng)物的健康？

八、質(zhì)量保證；質(zhì)量保證為確保所有產(chǎn)品、物料、設(shè)備、廠房和人員符合gmp要求，使生產(chǎn)保持質(zhì)量穩(wěn)定一致。

a一般情況；

1、供貨人、合同、顧問(wèn)？

2、他們的資歷？

3、適時(shí)修正文件？

b sop；l、所有生產(chǎn)和質(zhì)控活動(dòng)是否都有經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的書(shū)面sop？

2、sop是否每年審查一次？

3、sop的修訂是否經(jīng)授權(quán)人批準(zhǔn)？

4、是否有分發(fā)sop和撤消sop的制度？

c．設(shè)備；

1、所有設(shè)備中否有驗(yàn)證和定期再驗(yàn)證制度，包括維修后的再驗(yàn)證？

2、所有儀器是否有校正制度？

3、所有偏離標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格或設(shè)備故障是否有報(bào)告、檢查和記錄制度？

d環(huán)境控制；是否監(jiān)測(cè)：

1、空氣中的微生物？

2、空氣中的塵粒？

3、設(shè)施、設(shè)備表面的微生物？

4、壓縮氣體中的微生物？

5、壓縮氣體中的塵粒？

6、水中的微生物？

e中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品

1、最終產(chǎn)品、中間產(chǎn)物（必要時(shí)）是否進(jìn)行穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)？

2、中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品是否有待檢和簽發(fā)制度，包括清楚標(biāo)示其狀態(tài)（待檢，已簽發(fā)，不合格）？

3、不符合要求和回收的產(chǎn)品是否有經(jīng)質(zhì)控部門(mén)批準(zhǔn)后進(jìn)行再加工的制度？

4、是否有收到現(xiàn)場(chǎng)投訴后迅速審查和調(diào)查研究的制度？

5、是否有迅速、有效收回產(chǎn)品的制度？

f質(zhì)量控制

1、質(zhì)控部門(mén)是否是脫離開(kāi)生產(chǎn)部門(mén)獨(dú)立的？

2、所有質(zhì)控方法是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證？

3、質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室是否有說(shuō)明抽樣、檢驗(yàn)、記錄和產(chǎn)品簽發(fā)標(biāo)準(zhǔn)的sop？

4、質(zhì)控部門(mén)監(jiān)測(cè)生產(chǎn)連續(xù)一致性是否進(jìn)行趨向分析？

5、可能與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的決定是否由質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室做出？

g．檢查

1、是否有對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)所和質(zhì)控場(chǎng)所定期進(jìn)行自檢的制度？

2、檢查之后是否監(jiān)督采取措施糾正不足之處？

3、國(guó)家質(zhì)控當(dāng)局檢查生產(chǎn)廠之后是否有貫徹所提出任一建議的制度？

4、按合同在外單位生產(chǎn)或檢定時(shí)是否有檢查合同單位的制度？

九、標(biāo)示、包裝和銷(xiāo)售

應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)控制標(biāo)示和包裝作業(yè)的必要性，因?yàn)榇蟛糠只厥盏漠a(chǎn)品都是因標(biāo)示錯(cuò)誤或使用未經(jīng)批準(zhǔn)的標(biāo)示材料造成。必須實(shí)施能防止類(lèi)似混淆的措施。

a．包裝材料

1、原有的和印制的包裝材料是否有標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格，闡明質(zhì)量和數(shù)量要求？

2、是否有驗(yàn)收、抽樣和檢驗(yàn)包裝材料的sop？

3、驗(yàn)收的材料從待檢至簽發(fā)前，是否保存在有控制的安全場(chǎng)所？

4、已簽發(fā)的材料是否保存在有控制的場(chǎng)所，并有賬目登記？

5、每批材料是否有檢驗(yàn)或參考號(hào)，供追蹤或檢驗(yàn)用？

6、所有標(biāo)簽原本在用前是否經(jīng)國(guó)家質(zhì)控當(dāng)局批準(zhǔn)，并已批準(zhǔn)的標(biāo)簽主檔案是否由負(fù)責(zé)人掌管？

b．標(biāo)示和包裝作業(yè)

1、標(biāo)示和包裝作業(yè)設(shè)備是否有sop？材料的運(yùn)送是否便于操作？

2、標(biāo)示和包裝作業(yè)是否有硬件分隔，以防止產(chǎn)品或包裝材料混淆？

3、當(dāng)更換產(chǎn)品時(shí)是否查清標(biāo)簽發(fā)放數(shù)、使用數(shù)，必要時(shí)，退庫(kù)數(shù)？包裝批記錄是否能反映這些情況？

4、更換產(chǎn)品是否有容許限度？超過(guò)限度時(shí)應(yīng)采取什么措施？

5、所有標(biāo)示材料是否計(jì)數(shù)，包括作業(yè)過(guò)程中損壞的，末用過(guò)的和完工時(shí)損壞的？

6、每次標(biāo)示作業(yè)前和后是否檢查該生產(chǎn)線，是否作成文件并由負(fù)責(zé)人簽字？

7、每次作業(yè)是否在顯著處標(biāo)明產(chǎn)品名稱、含量和批號(hào)？

8、產(chǎn)品標(biāo)示或包裝，包括印刷文字質(zhì)量是否充分進(jìn)行在線質(zhì)控？

9、在標(biāo)示作業(yè)前和后是否對(duì)所用設(shè)備的正確性進(jìn)行檢查核對(duì)？

10、是否記錄標(biāo)示和包裝作業(yè)的時(shí)間和溫度限度？

11、是否有異常事故和所采取適當(dāng)質(zhì)保措施的記錄？

12、在標(biāo)示作業(yè)之前，確定批號(hào)和失效期是否有質(zhì)控程序？

13、印制的標(biāo)簽和包裝材料樣品是否與產(chǎn)品批記錄一并保存？

14、等待質(zhì)控部門(mén)簽證的成品是否有分開(kāi)的安全貯存場(chǎng)所？

c．貯存和銷(xiāo)售；必須有能使產(chǎn)品效力或嚴(yán)重不良反應(yīng)事故或其他異常情況與特定批號(hào)相聯(lián)系的文件，以便追溯所有生產(chǎn)和質(zhì)控步驟，迅速將任一批號(hào)有關(guān)產(chǎn)品收回。

l、是否有能迅速查明收到任何數(shù)量特定批號(hào)產(chǎn)品的所有用戶記錄？

2、產(chǎn)品在發(fā)出前是否有保存時(shí)間、溫度和其他條件的記錄？

3、發(fā)給用戶每批產(chǎn)品的記錄是否標(biāo)明日期、數(shù)量和包裝方式？

4、已發(fā)往裝運(yùn)場(chǎng)所的成品保存是否有sop？

5、倉(cāng)儲(chǔ)是否有sop？

6、是否有說(shuō)明發(fā)貨、最終運(yùn)輸條件和銷(xiāo)售網(wǎng)保存要求的sop？

7、運(yùn)輸方法是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，并進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)？

8、記錄是否詳細(xì)并可采取挽救措施，迅速收回任一批號(hào)產(chǎn)品？產(chǎn)品的回收過(guò)程是否由授權(quán)人負(fù)責(zé)？

9、記錄是否保存到產(chǎn)品過(guò)效期后2年？

十、封閉規(guī)范

在生物制品生產(chǎn)中有可能使用對(duì)員工、環(huán)境或正在生產(chǎn)中的其他產(chǎn)品有危險(xiǎn)的致病因子或微生物。許多國(guó)家和who（實(shí)驗(yàn)室生物安全手冊(cè)）都根據(jù)危險(xiǎn)的等級(jí)制定了封閉標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)計(jì)所用設(shè)施、設(shè)備和制定sop都應(yīng)考慮上述要求，其要點(diǎn)如下：

a．設(shè)施的設(shè)計(jì)

1、空氣處理系統(tǒng)是否能維持設(shè)計(jì)的封閉水平（例如，送風(fēng)和排風(fēng)適合封閉所要求的水平）？

2、當(dāng)需要時(shí)，排風(fēng)系統(tǒng)是否裝有高效空氣過(guò)濾器（hepa濾器）？

3、hepa濾器是否可原位檢測(cè)？

4、生產(chǎn)區(qū)的空氣壓力與周?chē)鷧^(qū)域是否相適應(yīng)？

5、房間的設(shè)計(jì)是否適于清潔和去污染？

6、若操作要求設(shè)洗手池，是否靠近房間的出口？

7、封閉區(qū)的管線是否正確地密封？

8、所有液體和氣體供應(yīng)是否有防止回流裝置，以防止這些系統(tǒng)被污染？

9、保護(hù)排水用放泄彎管的維護(hù)是否正確？

b．設(shè)備

1、一次封閉設(shè)備的設(shè)計(jì)是否能限制或防止操作人員接觸微生物？

2、設(shè)備的設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)和安裝是否容易去除污染和進(jìn)行清潔？

3、所用生物安全操作臺(tái)的安全等級(jí)是否與有關(guān)微生物相適應(yīng)？是否每年驗(yàn)證一次？

4、生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)是否能最大限度減少氣溶膠產(chǎn)生（包括取樣裝置）？

5、生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)是否能將生物體封閉在密閉系統(tǒng)中（例如，培養(yǎng)罐或其他培養(yǎng)容器）？設(shè)備的密封和機(jī)械裝置的設(shè)計(jì)是否能防止泄漏？排放的氣體是否通過(guò)hepa濾器及/或焚化？

6、生產(chǎn)設(shè)備是否能用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的滅活方法去除污染？

c．操作規(guī)范和操作

1、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備去除污染是否有標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，去污染方法是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，對(duì)其性能是否進(jìn)行監(jiān)測(cè)？

2、設(shè)備是否定期進(jìn)行封閉度檢測(cè)？

3、在發(fā)生封閉的內(nèi)容物泄漏或溢出事故時(shí)，是否有采取應(yīng)急措施的sop，并展示出措施的要點(diǎn)？

4、是否展示出發(fā)生事故時(shí)需聯(lián)系的負(fù)責(zé)人名單？

5、工作人員是否經(jīng)過(guò)處理致病因子和使用封閉設(shè)備的專門(mén)培訓(xùn)？

6、是否有按封閉等級(jí)規(guī)定服裝標(biāo)記的sop，進(jìn)出該區(qū)否進(jìn)行控制和安全防護(hù)，是否展示出授權(quán)進(jìn)入人員的名單？

7、需要的地方是否有淋浴？

8、是否有健康和醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)計(jì)劃？

9、用密閉裝置或容器將微生物運(yùn)進(jìn)和運(yùn)出該區(qū)是否有sop

十一、衛(wèi)生和清潔

生產(chǎn)和各方面均應(yīng)實(shí)行高標(biāo)準(zhǔn)的清潔和衛(wèi)生。清潔和衛(wèi)生的范圍包括人員、廠房、設(shè)備和儀器、生產(chǎn)用物料和容器，清潔劑和消毒劑，以及能成為產(chǎn)品污染源的任何物品。應(yīng)通過(guò)全面的清潔衛(wèi)生綜合措施消除潛在污染源。

1、殺蟲(chóng)：（1）是否有控制害蟲(chóng)計(jì)劃，是否遵照?qǐng)?zhí)行？（2）是否使用殺蟲(chóng)劑？（3）使用殺蟲(chóng)劑是否進(jìn)行控制以免污染產(chǎn)品？

（4）是否有殺蟲(chóng)劑使用記錄？（5）殺蟲(chóng)劑的保存是否進(jìn)行控制？（6）所用殺蟲(chóng)劑和使用計(jì)劃是否經(jīng)質(zhì)量保證部門(mén)批準(zhǔn)？

2、污水、廢棄物和垃圾是否進(jìn)行控制和／或安全、及時(shí)進(jìn)行衛(wèi)生處理？

3、在適當(dāng)場(chǎng)所放置的廢棄物容器的結(jié)構(gòu)是否適當(dāng)？

4、裝袋/箱物品是否保存在車(chē)間以外，并留出間隔，便于清潔和識(shí)別？

5、清潔：（1）是否有規(guī)定清潔責(zé)任的書(shū)面規(guī)程？（2）是否有詳細(xì)說(shuō)明清潔時(shí)間進(jìn)度、方法、用具和用品的規(guī)程？（3）上述方法的效果是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證？（4）上述規(guī)程是否遵照?qǐng)?zhí)行？

6、清潔用的器具和化學(xué)藥品的保存是否適當(dāng)？

藥品gmp檢查指南解讀篇二

一．機(jī)構(gòu)與人員

[檢查要點(diǎn)]

藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的組織機(jī)構(gòu)對(duì)做好藥品生產(chǎn)全過(guò)程監(jiān)控至關(guān)重要；適當(dāng)?shù)慕M織機(jī)構(gòu)及人員配備是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素；人員的職責(zé)必需以文件形式明確規(guī)定；培訓(xùn)是實(shí)施藥品gmp工作中的重要環(huán)節(jié)。

0402 生物制品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人是否具有相應(yīng)得專業(yè)知識(shí)（細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等），并具有豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以確保在其生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行其職責(zé)。

1． 主管生物制品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)具備醫(yī)藥及生物學(xué)等方面的專業(yè)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)才能確保其在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)。

生物制品是藥品的一大類(lèi)別。生物制品是應(yīng)用普通的或以基因工程（genetic engineering）、細(xì)胞工程（cell engineering）、蛋白質(zhì)工程（protein engineering）、發(fā)酵工程（fermentation engineering）等生物技術(shù)獲得的微生物（細(xì)菌、噬菌體、立克次體、病毒、寄生蟲(chóng)等）、細(xì)胞及各種動(dòng)物和人源的組織和體液等生物材料制備，其制備過(guò)程是生物學(xué)過(guò)程和無(wú)菌操作過(guò)程，并用于預(yù)防、治療、診斷疾病的藥品。我國(guó)目前生產(chǎn)和使用的生物制品有200多種，各生物制品生產(chǎn)企業(yè)所生產(chǎn)的品種各不相同，基于生物制品起始原輔材料、生產(chǎn)制備過(guò)程及質(zhì)量控制等的固有特性，細(xì)菌類(lèi)或病毒類(lèi)疫苗（包括毒素、類(lèi)菌素、抗毒素及抗血清等）生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)具備細(xì)菌學(xué)或病毒學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、流行病學(xué)等方面的專業(yè)知識(shí)；細(xì)胞因子及其他活性生物制劑生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)具備生物化學(xué)、免疫學(xué)、分子生物等方面的專業(yè)知識(shí)；dna產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)具備現(xiàn)代生物技術(shù)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)等方面的專業(yè)知識(shí)；體內(nèi)及體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)等方面的專業(yè)知識(shí)；血液制品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)具備生物化學(xué)、分析生物學(xué)、病毒學(xué)等方面的專業(yè)知識(shí)。2． 本項(xiàng)規(guī)定應(yīng)具備的相應(yīng)專業(yè)知識(shí)，也不可機(jī)械地局限到一個(gè)人所學(xué)的具體專業(yè)學(xué)科。

例如：醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)專業(yè)的，通過(guò)學(xué)習(xí)和培訓(xùn)可以過(guò)得和掌握分子生物學(xué)、細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、免疫學(xué)等方面的專業(yè)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)；化學(xué)或其他學(xué)科專業(yè)的通過(guò)學(xué)習(xí)和培訓(xùn)同樣可以獲得和掌握生物學(xué)、分子生物學(xué)和微生物學(xué)等專業(yè)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的多與少，也不能僅看從事工作的年限，關(guān)鍵在于學(xué)習(xí)和掌握的程度，學(xué)以致用，學(xué)習(xí)和掌握了相應(yīng)專業(yè)知識(shí)是手段，最終目的是運(yùn)用學(xué)習(xí)和掌握i的專業(yè)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，確保在生產(chǎn)、質(zhì)量管理 中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題和解軍問(wèn)題。

0702 從事生產(chǎn)制品制造的全體人員（包括清潔人員、維修人員）是否根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專業(yè)（衛(wèi)生學(xué)、微生物學(xué)等）和安全防護(hù)培訓(xùn)。

1．生物制品生產(chǎn)企業(yè)人員均進(jìn)行專業(yè)培訓(xùn)。

“全體人員” 不僅包括所有從事制品生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗(yàn)操作的生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)人員，也包括進(jìn)入車(chē)間和在實(shí)驗(yàn)室從事清潔及維修工作的所有清潔、維修人員和其他輔助人員，還包括進(jìn)入車(chē)間和實(shí)驗(yàn)室調(diào)查、監(jiān)督及處理問(wèn)題的企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)及其相應(yīng)部門(mén)管理人員，以上人員都必須接受培訓(xùn)，了解和熟悉該企業(yè)所生產(chǎn)制品的基本特性和注意事項(xiàng)。2．“全體人員”，除進(jìn)行專業(yè)培訓(xùn)外，還必須進(jìn)行安全防護(hù)培訓(xùn)。

有些生物制品是采用天然的或人工改造的微生物（包括細(xì)菌、病毒等）或動(dòng)物及人源組織、體液為起始材料，這些生物活性材料，如不按規(guī)定進(jìn)行特定操作和處理，對(duì)接觸者有一定的感染危險(xiǎn)性，甚至危及其生命健康，還可能污染環(huán)境，嚴(yán)重的可造成重大的災(zāi)難性事故。因此，對(duì)生物制品生產(chǎn)企業(yè)“全體人員”，特別是進(jìn)入省查車(chē)間，有可能接觸感染材料的人員，必須進(jìn)行相應(yīng)生物安全防護(hù)教育和培訓(xùn)，務(wù)必使進(jìn)入生產(chǎn)車(chē)間或檢驗(yàn)室的所有人員，了解什么地方有感染危險(xiǎn)存在、接觸后如何消毒處理、如何處理突發(fā)事故（如：感染行為、生物傾斜、接觸人體、濺入眼內(nèi)等），以確保生產(chǎn)和人員安全。

二．廠房與設(shè)施

[檢查要點(diǎn)]

藥品生產(chǎn)的廠房與設(shè)施是實(shí)施藥品gmp的先決條件，其設(shè)計(jì)布局和建造應(yīng)能有效避免交叉污染和差錯(cuò)事故，便于清潔及日常維護(hù)。

*2201 生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞、強(qiáng)毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預(yù)防制品等加工或灌裝是否同時(shí)在同一生產(chǎn)廠房?jī)?nèi)進(jìn)行。

本項(xiàng)所舉的生物制品生產(chǎn)中涉及到的專業(yè)術(shù)語(yǔ)均有特定含義，而且又是關(guān)系到高危致病因子的安全生產(chǎn)和防護(hù)的重大問(wèn)題，必須明確該項(xiàng)規(guī)定的具體要求：

1． 凡用于疫苗、毒素、類(lèi)毒素、抗毒素、抗血清、dna重組產(chǎn)品等生產(chǎn)用菌種、毒種、工程菌種、細(xì)胞、工程細(xì)胞均為生產(chǎn)用菌、毒種和細(xì)胞。生產(chǎn)用菌、毒種和細(xì)胞須經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)，除此之外的其他菌、毒種及細(xì)胞，均為非生產(chǎn)用菌、毒種及細(xì)胞。

為了確保生產(chǎn)的安全、有效，只有經(jīng)檢定符合要求并經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的上述生產(chǎn)用菌、毒種及細(xì)胞才能進(jìn)入生產(chǎn)車(chē)間，其他非生產(chǎn)用菌、毒種及細(xì)胞一律不得進(jìn)入生產(chǎn)車(chē)間。

2． 如該疫苗生產(chǎn)車(chē)間或重組產(chǎn)品生產(chǎn)車(chē)間，需交替生產(chǎn)不同制品，必須進(jìn)行有效清潔、消毒和驗(yàn)證后，后一種制品生產(chǎn)用的菌種或毒種或生產(chǎn)用細(xì)胞才能進(jìn)入車(chē)間。3． 強(qiáng)毒細(xì)菌及病毒株與弱毒細(xì)菌及病毒株，決不允許混放在一起，亦不允許同時(shí)在同一實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行檢定實(shí)驗(yàn)，更不允許在同一生產(chǎn)車(chē)間內(nèi)進(jìn)行強(qiáng)毒和弱毒的疫苗生產(chǎn)制備。

強(qiáng)毒與弱毒是指用于生產(chǎn)的細(xì)菌或病毒株，為毒力和致病力截然不同的兩類(lèi)菌、毒株。例如：用于生產(chǎn)乙型腦炎滅活疫苗是采用從自然界分離的毒力強(qiáng)、能使人致病、抗原性好的乙型腦炎病毒株制備，經(jīng)甲醛或其他滅活劑殺死活病毒制成滅活疫苗。一般生產(chǎn)滅活疫苗所用毒力強(qiáng)的菌株及病毒株為強(qiáng)毒株（strong toxixity strain）。乙型腦炎減毒活疫苗，是采用人工減毒，并證明其殘留致病力很* 2202

低，毒力穩(wěn)定并保留自然相應(yīng)免疫原性的乙型腦炎減毒疫苗株來(lái)制備生產(chǎn)疫苗。一般生產(chǎn)減毒活疫苗所用毒力弱的菌株及病毒株為弱毒株或減毒株（attenuated strain）。

4． 疫苗生產(chǎn)的活生物體階段與滅活后死生物體階段的生產(chǎn)操作區(qū)在車(chē)間布局時(shí)必須嚴(yán)格分開(kāi)，決不允許在同一生產(chǎn)區(qū)域既生產(chǎn)“活毒”，又生產(chǎn)“死毒”。

死毒與活毒是指用強(qiáng)毒的細(xì)菌或病毒株制備滅活疫苗的兩個(gè)生產(chǎn)階段。滅活疫苗生產(chǎn)時(shí)，第一階段是采用從自然界分離的毒力強(qiáng)、抗原性好的強(qiáng)毒細(xì)菌菌株或病毒株進(jìn)行大規(guī)模培養(yǎng)制備。制備出的細(xì)菌原液或病毒原液以及使用過(guò) 的培養(yǎng)設(shè)備和器材含有大量的活細(xì)菌或活病毒體，稱之為“活毒”(live microorganism)，這些活培養(yǎng)物具有致病性，必須在規(guī)定的相互獨(dú)立的潔凈區(qū)生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行制備。在第二階段，細(xì)菌原液或病毒原液收獲后加入一定量甲醛或其他適宜滅活劑，在規(guī)定溫度和時(shí)間內(nèi)將活細(xì)菌或活病毒全部殺死，變成對(duì)人體安全、不含活生物體的死菌液或死病毒液，稱之為“死毒”（inactive microorganism）。

5． 類(lèi)毒素生產(chǎn)的有毒活素性階段與脫毒后脫去毒素性階段的兩個(gè)生產(chǎn)操作區(qū)域在車(chē)間布局及空調(diào)凈化系統(tǒng)等方面都是必須嚴(yán)格分開(kāi)的，不允許在同一生產(chǎn)區(qū)域，既生產(chǎn)脫毒前制品，又生產(chǎn)脫毒后制品。

脫毒前和脫毒后是指類(lèi)毒素的不同生產(chǎn)階段。第一階段，將產(chǎn)毒素菌株（如破傷風(fēng)梭菌、白喉?xiàng)U菌等）在其適宜條件下進(jìn)行繁殖培養(yǎng)，使其生產(chǎn)出大量外毒素。毒素對(duì)人體是有致病性的，這一生產(chǎn)階段稱之為“脫毒前”。毒素經(jīng)加入一定量甲醛或其他適宜脫毒劑，在規(guī)定溫度和時(shí)間內(nèi)，將毒素脫去毒性，變成為類(lèi)毒素，類(lèi)毒素失去羅勒毒素的致病性，但保存相應(yīng)抗原性和免疫原性。對(duì)人體安全的類(lèi)毒素稱之為“脫毒后”。

6． 血液制品生產(chǎn)車(chē)間與疫苗、抗血清制品不能共用，其生產(chǎn)廠房必須為獨(dú)立的建筑物。

血液制品（blood products）是由健康人血漿或特異免疫人血漿分離、提取得血漿蛋白組分或血細(xì)胞組分制品，有人血白蛋白、人血免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重組的）、紅細(xì)胞濃縮物等。由于血液制品使用人血漿作原料，可能存在經(jīng)血液傳播疾病的潛在危險(xiǎn)性，從而影響其他產(chǎn)品，反之，其他各類(lèi)制品也可能對(duì)血液制品有用現(xiàn)行的檢驗(yàn)方法無(wú)法鑒別或檢出的潛在影響。

生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞、強(qiáng)毒與弱毒、死毒與或毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預(yù)防制品等貯存是否嚴(yán)格分開(kāi)。[解釋說(shuō)明]

因?yàn)樯镏破肥遣捎锰烊换蚧蚬こ痰热斯じ脑焓侄味@得的微生物細(xì)胞及各種動(dòng)物和人源組織、液體為原材料制備的，這些材料與無(wú)機(jī)物不一樣，都是生物活性物質(zhì)，其成分含有豐富的蛋白質(zhì)、酶、血漿等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，因此菌種一般在2~8攝氏度保存；不同病毒的菌種，有的可在-40攝氏度~-70攝氏度保存，有的要在液氮存放；細(xì)胞要凍于-130攝氏度以下；血液制品的原料血漿需在-20攝氏度以下冰凍保存等等。不同生物制品的中間體（包括原液及半成品），血液制品的不同組成都分別規(guī)定有其適宜存放溫度。生物制品的成品只有存放于上述規(guī)定的溫度下才能保持其固有生物活性，才能避免污染。

在生物制品生產(chǎn)過(guò)程中，除細(xì)菌、病毒和細(xì)胞培養(yǎng)一般需要在35~37攝氏度外，其余操作制備過(guò)程，各種制品還有各自規(guī)定的最適的溫度。血漿的分離提取要在低溫乙醇反應(yīng)罐內(nèi)進(jìn)行，細(xì)菌及病毒疫苗的純化宜在2~8攝氏度進(jìn)行，重組產(chǎn)品的過(guò)濾、純化、提取應(yīng)在2~8 攝氏度冷柜內(nèi)進(jìn)行。

1． 為確保生物制品生產(chǎn)的安全有效性，避免造成差錯(cuò)或重大事故，要求以下各項(xiàng)貯存要嚴(yán)格分開(kāi)，不允許混合貯存。

1.1 生產(chǎn)用菌、毒種、與非生產(chǎn)用菌、毒種； 1.2 生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞； 1.3 強(qiáng)毒與弱毒的菌、毒種；

1.4 死毒與活毒的細(xì)菌原液和病毒原液； 1.5 脫毒前與脫毒后的制品； 1.6 減毒活疫苗與滅活疫苗；

1.7 預(yù)防用生物制品、基因重組制品的種子三級(jí)批； 1.8 原液、半成品和成品

2． 血液制品各工序中間品要專庫(kù)保存。

* 2203 不同種類(lèi)的活疫苗的處理，灌裝是否彼此分開(kāi)。

1．不同種類(lèi)的細(xì)菌活疫苗和不同種類(lèi)的病毒活疫苗，不允許同時(shí)在同一生產(chǎn)車(chē)間進(jìn)行生產(chǎn)。

無(wú)論是細(xì)菌類(lèi)減毒活疫苗（如：卡介苗、鼠疫活疫苗、炭疽活疫苗等），還是病毒類(lèi)減毒活疫苗（如：麻疹活疫苗、脊髓灰質(zhì)炎活疫苗、風(fēng)疹活疫苗等），在 生產(chǎn)制備全過(guò)程中（生產(chǎn)用菌種或毒種啟開(kāi)------復(fù)蘇-------擴(kuò)增培養(yǎng)-------發(fā)酵罐培養(yǎng)或轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)------菌液或病毒液收集------細(xì)菌原液或病毒原液配制-------貯存------灌封------真空冷凍干燥等）都是處于活生物體狀態(tài)（即都含有大量的活細(xì)菌或病毒），并且這些活疫苗在規(guī)模化生產(chǎn)制備過(guò)程中，所生產(chǎn)出的減毒活細(xì)菌數(shù)量或病毒數(shù)量是極其巨大的，因此，不允許同時(shí)在同一生產(chǎn)車(chē)間進(jìn)行生產(chǎn)。

2．有些活疫苗所采用的生產(chǎn)用菌、毒種的生物學(xué)特性相接近，且其生產(chǎn)工藝及所用培養(yǎng)基或細(xì)胞基質(zhì)相接近（例如麻疹、風(fēng)疹、腮腺炎疫苗），需要在同一車(chē)間進(jìn)行交替生產(chǎn)時(shí)，必須在一種活疫苗生產(chǎn)、灌封完成后，進(jìn)行有效的消毒和清潔，清潔消毒效果經(jīng)驗(yàn)證證明是徹底的、可靠的，然后才能在該生產(chǎn)車(chē)間進(jìn)行后一種活疫苗的處理。

3．本項(xiàng)中所說(shuō)“活疫苗處理”的“處理”，是指各種類(lèi)減毒活疫苗、菌苗的生產(chǎn)制備全過(guò)程。

*2004 強(qiáng)毒微生物操作區(qū)是否與相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓，是否有獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，排出的空氣是否循環(huán)使用。

1．“強(qiáng)毒微生物”是指在我國(guó)衛(wèi)生部頒布的《中國(guó)醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法》中規(guī)定的“一類(lèi)、二類(lèi)”菌種和毒種。

菌種分類(lèi)是根據(jù)其危害性決定（包括實(shí)驗(yàn)室感染和感染后發(fā)病的可能性、癥狀輕重及愈后情況、有無(wú)致命危險(xiǎn)及有效的防止實(shí)驗(yàn)室感染方法、用一般的微生物操作坊法能否防止實(shí)驗(yàn)室感染、我國(guó)有否此種及曾否引起流行和人群免疫力等情況）。依其危險(xiǎn)程度的大小，我國(guó)的菌種分為四類(lèi)。

（1）一類(lèi)：實(shí)驗(yàn)室感染機(jī)會(huì)多，感染后發(fā)病的可能性大，癥狀重并能危及生命，缺乏有效的預(yù)防方法，傳染性強(qiáng)，對(duì)人群危害性大的烈性傳染病，包括國(guó)內(nèi)未發(fā)現(xiàn)或雖已發(fā)現(xiàn)，但無(wú)有效防治方法的烈性傳染病。如：鼠疫耶爾森氏菌，霍亂弧菌（包括ei-tor弧菌）；天花病毒、黃熱病毒（野毒株）、新疆出血熱（克里米亞剛果出血熱）病毒、東、西方馬腦炎病毒、委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒、拉沙熱（lassa）病毒、馬堡（marburg）病毒、埃波拉（ebola）病毒、猴皰疹病毒（猴b病毒）；粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、杜波氏組織胞漿菌。

（2）二類(lèi)：實(shí)驗(yàn)室感染的機(jī)會(huì)較多，感染后癥狀較重及危及生命，發(fā)病后不易治療及對(duì)人群危害較大的傳染病毒種。如：土拉弗朗西絲氏菌、布氏菌、炭？芽胞菌、肉毒梭菌、鼻疽假單胞菌、類(lèi)鼻疽假單胞菌、麻風(fēng)分枝桿菌、結(jié)核分枝桿菌；狂犬病病毒（街菌），森林腦炎病毒，流行性出血熱病毒，國(guó)內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)病人，在國(guó)外引起腦脊髓炎及出血熱的俄其他蟲(chóng)媒體病毒，登革熱病毒，甲、乙型肝炎病毒；各種立克次體（包括斑疹傷寒、q熱）；鸚鵡熱、鳥(niǎo)疫衣原體、淋巴肉芽腫衣原體；馬納青霉菌、北美芽生菌、副球孢子菌、新型隱球菌、巴西芽生菌、煙曲霉，著色霉菌。

（3）三類(lèi)：僅具一般性危險(xiǎn)，能引起實(shí)驗(yàn)室感染機(jī)會(huì)較少，一般的俄微生物實(shí)驗(yàn)室采用一般實(shí)驗(yàn)技術(shù)能控制感染或有對(duì)之有效的免疫預(yù)防方法的菌種。如：腦膜炎奈瑟氏菌、肺炎鏈球菌、葡萄狀球菌、鏈球菌、淋病奈瑟氏菌及其他致病性奈瑟氏菌，百日咳博特氏菌、白喉棒桿菌及其他致病性棒桿菌、流感嗜血桿菌、沙門(mén)氏菌，志賀氏菌、致病性大腸埃希氏菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌、空腸彎曲菌、副溶血性弧菌、變形桿菌，李斯特氏菌、銅綠色綠膿假單胞菌氣腫疽梭菌、生產(chǎn)莢膜梭菌、破傷風(fēng)梭菌及其他致病梭菌；鉤瑞螺旋體、梅毒螺旋體，雅司螺旋體；乙型腦炎病毒、腦心肌炎病毒、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒以及未列入一、二類(lèi)的其他蟲(chóng)媒病毒、辛德畢斯（sindbis）病毒、濾泡性口炎病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、腺病毒、柯薩基（a及b組）病毒、艾柯（echo）病毒及其他腸道病毒、皰疹類(lèi)病毒（包括單純皰疹、巨細(xì)胞、eb病毒、水痘病毒）、狂犬病固定毒、風(fēng)疹病毒；致病性支原體；黃曲毒，雜色曲毒，梨孢鐮刀菌、蛙類(lèi)霉毒、放線菌屬、奴卡氏菌屬、石膏樣毛癬菌（粉型）、孢子絲菌。

（4）四類(lèi)：生物制品、菌苗、疫苗生產(chǎn)用各種減毒、弱毒菌種及不屬于上述一、二、三類(lèi)的各種低致病性的微生物菌種。

（5）對(duì)通過(guò)分子生物學(xué)方法生產(chǎn)的新菌株，應(yīng)按其原始親本中的最高類(lèi)別對(duì)待。（6）不允許進(jìn)行兩個(gè)菌株完整基因組的重組試驗(yàn)。2．

第一類(lèi)和二類(lèi)“強(qiáng)毒微生物”，實(shí)驗(yàn)室感染機(jī)會(huì)多，感染后發(fā)病的可能性大癥狀重，并可能危及生命名，是對(duì)人群危害性較大的傳染病的菌、毒種。為確?！皬?qiáng)毒微生物”操作區(qū)操作的活生物體不向外擴(kuò)散逃逸，在建造“強(qiáng)毒微生物”操作間或生產(chǎn)制備間時(shí)，必須設(shè)置氣閘和緩沖區(qū)，與其相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓，并建立處理突發(fā)事故的相應(yīng)規(guī)程和有效措施。

（1）該操作實(shí)驗(yàn)室可與其他用途房屋設(shè)在一棟建筑物中，但必須自成一區(qū)；該區(qū)通過(guò)適當(dāng)措施與公共走廊或公共部分隔離。

（2）進(jìn)入生物安全防護(hù)實(shí)驗(yàn)室，必須通過(guò)緩沖通道，通道設(shè)兩道連鎖門(mén)，在緩沖間進(jìn)行更衣。

（3）生產(chǎn)一類(lèi)及二類(lèi)強(qiáng)毒的操作間安裝ii級(jí)或ii級(jí)以上生物安全柜，一類(lèi)及二類(lèi)強(qiáng)毒微生物操作在上午安全柜內(nèi)進(jìn)行。

（4）操作區(qū)應(yīng)設(shè)有高壓滅菌鍋或化學(xué)清潔裝置等對(duì)廢棄物進(jìn)行原位清毒處理。

（5）如需送至生物安全防護(hù)區(qū)外進(jìn)行焚燒的污物和廢棄物須放置于密封袋，并裝入密閉容器內(nèi)直接送至焚燒爐內(nèi)焚燒。

（6）相對(duì)實(shí)驗(yàn)操作間外部，操作間內(nèi)部保持負(fù)壓，相對(duì)壓強(qiáng)以-30pa~-40pa為宜，緩沖間相對(duì)壓強(qiáng)以-15pa~-20pa為宜。

（7）生物安全防護(hù)操作區(qū)的通風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)為直排系統(tǒng)，不得采用部分回風(fēng)循環(huán)系統(tǒng)。

（8）為確保操作區(qū)的氣流由“清潔”區(qū)域流向“污染”區(qū)域，不應(yīng)采用上送上排的通風(fēng)設(shè)計(jì)。

（9）操作區(qū)送風(fēng)應(yīng)經(jīng)過(guò)初、中、高三級(jí)過(guò)濾。（10）操作區(qū)的排風(fēng)必須經(jīng)過(guò)高效過(guò)濾和經(jīng)驗(yàn)證的滅活方法進(jìn)行處理，如火焰滅活或消毒劑滅活，以不低于12m/s的速度直接向空氣中排放。（11）生物安全柜排出的經(jīng)內(nèi)部高效過(guò)濾或滅活處理的空氣可通過(guò)系統(tǒng)排風(fēng)管直接排至大氣中。

（12）生物制品生產(chǎn)過(guò)程忠的生物安全防護(hù)應(yīng)按照“微生物和生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室生物安全通用準(zhǔn)則”辦理。

* 2205 芽胞菌制品操作區(qū)是否與相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓，是否有獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，排出的空氣是否循環(huán)使用，芽胞菌制品的操作直至滅活過(guò)程完成之前使用專用設(shè)備。

1．有些細(xì)菌在一定條件下變成圓形或卵圓形的小體，稱之為芽胞。

醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，某些需氧芽（如炭疽氧孢菌）和厭芽胞菌。（如肉毒酸菌、破傷風(fēng)梭菌等厭芽胞菌），在對(duì)其生長(zhǎng)繁殖不利條件下，諸如營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏，特別是氮源或碳源營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)都缺乏，代謝產(chǎn)物逐漸增加，譯碼繁殖體的基因組受到抑制，而譯碼芽胞有關(guān)成分的基因組則被激活，致使原來(lái)的桿菌或梭狀菌體變成圓形或卵圓形小體，稱為芽胞。芽胞攜有完整的核質(zhì)、酶系統(tǒng)及合成菌體成分的各種結(jié)構(gòu)，并保存細(xì)菌的全部生命必需物質(zhì)，在適宜條件下可以發(fā)芽又形成細(xì)菌的繁殖體。芽胞菌在對(duì)其不利生存條件下形成芽胞，而使芽胞菌生存下來(lái)的這種固有特性是其他細(xì)菌所沒(méi)有的。細(xì)菌的芽胞（gemma bacteria）是微生物中對(duì)外周環(huán)境抵抗力最強(qiáng)的生命單元，芽胞在自然界可存活數(shù)十年之久，一般細(xì)菌在70~80攝氏度熱水中迅速死亡，而芽胞菌在100攝氏度可以耐受2小時(shí)以上；在70%乙醇中可存活20年；低溫核干燥對(duì)芽胞菌幾乎無(wú)任何影響。高壓蒸汽滅菌和焚燒是殺死細(xì)菌芽胞的最有效手段。

2． 由于芽胞菌對(duì)溫度、濕度、紫外線、化學(xué)消毒劑具有很強(qiáng)的抵抗力，一般通用的消毒滅菌方法不能將其殺死，因此，只有在專用生產(chǎn)車(chē)間或?qū)嶒?yàn)室對(duì)其進(jìn)行操作處理，使用專用設(shè)備和專用器具、物料，除此之外，沒(méi)有其他切實(shí)可行的辦法。

（1）生產(chǎn)炭疽桿菌、破傷風(fēng)梭菌、肉毒梭菌等芽胞菌的建筑物須與其他生物制品生產(chǎn)廠房分開(kāi)。

（2）芽胞菌操作區(qū)與相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓。

（3）芽胞菌操作區(qū)須有獨(dú)立空氣凈化系統(tǒng)，不得采用部分回風(fēng)循環(huán)空氣凈化系統(tǒng)。

（4）芽胞菌制品的操作直至滅活完成之前必須使用專用設(shè)備。

（5）芽胞菌制品生產(chǎn)操作中需重復(fù)使用的物料和用具必須與其他制品生產(chǎn)所用的物料分開(kāi)。

（6）芽胞菌菌種保存和處理須有安全防護(hù)措施和操作規(guī)程等。

*2206

各類(lèi)生物制品生產(chǎn)過(guò)程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施是否符合特殊要求。

1．本項(xiàng)中“各類(lèi)生物制品生產(chǎn)過(guò)程中涉及高危致病因子的操作”的“高危致病因子”是指本《檢察指南》的2204項(xiàng)第一款，按“中國(guó)醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法”所規(guī)定的第一類(lèi)和第二類(lèi)細(xì)菌和病毒。

2．生物制品生產(chǎn)過(guò)程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)、人流、物流應(yīng)全部分開(kāi)。

3．“其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施的特殊要求”，詳見(jiàn)本《檢查指南》的2204項(xiàng)第2款所述的要求。

*2207 生物制品生產(chǎn)過(guò)程中使用某些特定活生物體階段的設(shè)備是否專用是否在隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行。

1．“某些特定活生物體”是指

（1）可能有病原微生物的動(dòng)物臟器組織；

（2）《中國(guó)醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法》中所規(guī)定的第一類(lèi)和第二類(lèi)強(qiáng)毒細(xì)菌和病毒；

（3）《中國(guó)醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法》中所規(guī)定的第一類(lèi)和第二類(lèi)強(qiáng)毒細(xì)菌和病毒的培養(yǎng)物；

2．對(duì)于上述活生物體：

（１）培養(yǎng)和操作所用培養(yǎng)設(shè)備及盛裝容器和離心、粉碎、過(guò)濾及純化等設(shè)備須專用；

（２）生產(chǎn)操作間的建造及設(shè)施，空氣凈化系統(tǒng)須符合２２０４項(xiàng)第２款的要求。

只有這樣，才能確保這些強(qiáng)毒細(xì)菌和病毒活生物體，只局限于規(guī)定的隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)，不致擴(kuò)散或逃逸出來(lái)。

*2208 卡介苗生產(chǎn)廠房和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房是否與其他食品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開(kāi)，卡介苗生產(chǎn)設(shè)備要專用

卡介苗（bacillus calmette & guerin, bcg）是采用減毒的卡介菌制備的減毒活疫苗，是給廣大嬰幼兒皮內(nèi)注射接種的4種epi制品之一，以預(yù)防結(jié)核菌感染。

1． 卡介苗生產(chǎn)需獨(dú)立建筑物和廠房。

2． 卡介苗生產(chǎn)廠房必須與結(jié)核菌類(lèi)制品生產(chǎn)車(chē)間嚴(yán)格分開(kāi)。3． 卡介苗、結(jié)核菌類(lèi)制品生產(chǎn)廠房要與其他制品生產(chǎn)廠房分開(kāi)。4． 卡介苗、結(jié)核菌素的生產(chǎn)設(shè)備要專用。

*2209 炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌制品是否在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。

1．本《檢查指南》2205項(xiàng)中已陳述：炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌等在一定條件能形成芽胞，芽胞對(duì)外界環(huán)境抵抗力極強(qiáng)，用一般常規(guī)清潔消毒方法不能將其殺滅，因此，生產(chǎn)炭疽、肉毒及破傷風(fēng)芽胞菌制品必須在其專用生產(chǎn)廠房?jī)?nèi)進(jìn)行。

2．生產(chǎn)炭疽、肉毒及破傷風(fēng)芽胞菌制品的生產(chǎn)設(shè)備亦必須專用。

*2210 設(shè)備專用于生產(chǎn)孢子形成體，當(dāng)加工處理一種制品時(shí)是否集中生產(chǎn)，某一設(shè)施或一套設(shè)施中分期輪換芽胞菌制品時(shí)，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)是否只生產(chǎn)一種制品。

基于炭疽等芽胞菌的特性（見(jiàn)2205項(xiàng)）1． 凡芽胞菌生產(chǎn)均須使用專用設(shè)備。2． 芽胞菌生產(chǎn)車(chē)間只能專用，其他制品不能也不允許利用芽胞菌生產(chǎn)車(chē)間來(lái)進(jìn)行生產(chǎn)。

3． 因?yàn)槟壳皩?duì)芽胞菌滅菌最有效的方法是高壓蒸汽滅菌，對(duì)生產(chǎn)車(chē)間和專用設(shè)備的徹底滅菌十分困難。因此，芽胞菌類(lèi)制品生產(chǎn)最好安排在一定時(shí)間內(nèi)集中生產(chǎn)。

4． 如要在芽胞菌生產(chǎn)車(chē)間分期輪換生產(chǎn)下一個(gè)芽胞菌制品，必須對(duì)生產(chǎn)車(chē)間所用專用設(shè)備和器材進(jìn)行徹底高壓蒸汽滅菌，必要時(shí)應(yīng)對(duì)芽胞菌進(jìn)行間歇滅菌（即第一次滅菌處理后，將消毒品放置37攝氏度孵放一定時(shí)間，使芽胞體繁育成繁殖體，再進(jìn)行第二次高壓蒸汽滅菌），這樣才能將全部芽胞體殺死。5． 高壓蒸汽消毒滅菌和間歇滅菌法均進(jìn)行驗(yàn)證。

*2211 生物制品生產(chǎn)的廠房與設(shè)施是否對(duì)原材料、中間體和成品存在潛在污染。

1． 所有用于生產(chǎn)的設(shè)備，包括蒸汽滅菌柜、干烤箱、空氣過(guò)濾系統(tǒng)、水處理系統(tǒng)、除菌過(guò)濾及超濾設(shè)備、洗瓶及灌封系統(tǒng)、凍干機(jī)等均應(yīng)定期進(jìn)行維修、保養(yǎng)和驗(yàn)證。這些維修和驗(yàn)證工作須得到質(zhì)量檢驗(yàn)部門(mén)的認(rèn)可，以確保最大限度降低潛在污染。生產(chǎn)設(shè)備的配置和維修應(yīng)在重新裝配好后再進(jìn)行消毒滅菌，以防止在設(shè)備重新裝配過(guò)程中發(fā)生污染。

2．潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生設(shè)備的清潔和滅菌尤其重要，應(yīng)按規(guī)定要求對(duì)生產(chǎn)區(qū)衛(wèi)生設(shè)備進(jìn)行經(jīng)常性徹底清潔。需要消毒的地方，應(yīng)選擇多種消毒方法交替進(jìn)行以避免生產(chǎn)耐藥菌株。

3．在生產(chǎn)車(chē)間或隔離區(qū)域進(jìn)行活生物體操作的過(guò)程中和結(jié)束后，對(duì)有可能污染的區(qū)域和物品，應(yīng)及時(shí)原位消毒清潔，以防止污染擴(kuò)散。

4．生物制品生產(chǎn)過(guò)程中生產(chǎn)的污物和廢棄物，特別是帶有活生物體的污染物，如不能原位消毒處理，需運(yùn)送到別處消毒時(shí)，須放置在密閉容器內(nèi)，用專用運(yùn)輸工具走污物通道，以避免污染擴(kuò)散和交叉污染。

*2212 聚合酶鏈反應(yīng)劑（pcr）的省查和檢定是否在各自獨(dú)立的建筑物中進(jìn)行，防止擴(kuò)增時(shí)形成的氣溶膠造成交叉污染。

1．為避免靶dna擴(kuò)增時(shí)形成的氣溶膠所造成的交叉污染，聚合酶鏈反應(yīng)試劑（pcr）生產(chǎn)車(chē)間應(yīng)遠(yuǎn)離pcr檢查實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)在pcr試劑生產(chǎn)車(chē)間外的建筑

物內(nèi)設(shè)置pcr檢查或檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室。

（?。┚酆厦告湻磻?yīng)：對(duì)于極微量的靶dna，運(yùn)用相應(yīng)的引物、dna聚合酶和寡核苷酸，則可將dna擴(kuò)增，理論上可無(wú)限度擴(kuò)增放大。引物可以識(shí)別靶dna，以單鏈dna為模板合成一條新的dna鏈，使目的靶dna的拷貝數(shù)大大增加，從而使病毒或微生物dna分子較易檢測(cè)出來(lái)，這種核酸檢測(cè)技術(shù)稱之謂聚合酶鏈反應(yīng)（pcr）。pcr技術(shù)是利用現(xiàn)代生物技術(shù)方法在分子水平上對(duì)疾病進(jìn)行診斷，其靈敏度極高。

（2）pcr技術(shù)對(duì)目的靶dna識(shí)別的檢測(cè)靈敏度雖然極高，可以在分子水平上對(duì)極微量檢測(cè)對(duì)象------靶dna進(jìn)行識(shí)別和檢測(cè)，但是對(duì)參與聚合酶鏈反應(yīng)各種試劑純度要求極高，試劑初度不高，尤其含有有機(jī)物等雜質(zhì)，常易導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果；另外，采用pcr技術(shù)對(duì)被檢測(cè)物進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，需要使目的靶dna拷貝數(shù)大大增加，大量靶dna可以通過(guò)氣溶膠微細(xì)顆粒彌散在檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室大氣中，造成交叉污染，導(dǎo)致假陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果。

2． 對(duì)于在檢驗(yàn)過(guò)程中不會(huì)對(duì)pcr生產(chǎn)過(guò)程造成交叉污染的檢定（如：熒光pcr檢定和經(jīng)uv酶處理的pcr檢定等），可以在于生產(chǎn)車(chē)間相同的建筑物內(nèi)進(jìn)行，但必須在不同區(qū)域。

*2213 生產(chǎn)人免疫缺陷病毒（hiv）等檢測(cè)試劑，在使用陽(yáng)性樣品時(shí)，是否有符合相應(yīng)規(guī)定的防護(hù)措施和設(shè)施。

對(duì)使用hiv陽(yáng)性樣品的操作間或檢測(cè)室，須按本《檢查指南》2204項(xiàng)第2 款所列的“微生物和生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室生物安全通用準(zhǔn)則”的二、三級(jí)生物安全防護(hù)的設(shè)計(jì)和特殊建造要求進(jìn)行，以確保該操作期間內(nèi)的hiv陽(yáng)性材料不會(huì)擴(kuò)散逃逸出來(lái)。（1）人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, hiv）, 又稱艾滋病病毒，有i型和ii型兩個(gè)亞型（hiv-1和hiv-2），是20世紀(jì)70年代末到80年代初，法國(guó)和美國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)的危害全人類(lèi)生病健康的極其嚴(yán)重的傳染病病原體。hiv病毒通過(guò)注射吸毒、不潔性交、母嬰垂直傳播及使用污染了hiv病毒的血液或血液制品等進(jìn)行傳播，病毒在體內(nèi)大量復(fù)制，全面破壞和損傷人體免疫系統(tǒng)，造成hiv感染者免疫功能極度低下，甚至完全喪失免疫功能，極易導(dǎo)致繼發(fā)感染而死亡。

（2）目前用于艾滋病檢測(cè)主要診斷試劑為人免疫缺陷病毒抗體診斷酶聯(lián)免疫分析（elisa）試劑盒，該試劑盒由用人免疫缺陷病毒i型和ii型（hiv-1和hiv-2）抗原（合成肽或基因重組蛋白）包被的微孔板和酶標(biāo)記抗人igg及其他試劑組合而成，應(yīng)用間接法原理（elisa法）來(lái)檢測(cè)人血清或血漿中的hiv-1和hiv-2抗體，這種hiv的elisa試劑盒式用于初篩檢測(cè)用，如要對(duì)艾滋病確定診斷還要用艾滋病確診試劑。

（3）hiv（1+2）elisa這段試劑盒內(nèi)除有hiv-1和hiv-2抗原組分、微孔板、酶、顯色劑（底物液a、底物液b）以外，還必須配有隱性對(duì)照血清（即hiv抗體陰性的正常人血清）和陽(yáng)性對(duì)照血清（即hiv抗體陽(yáng)性血清）。陽(yáng)性對(duì)照血清有感染性，為確保hiv試劑生產(chǎn)人員和檢測(cè)人員的安全和防止污染環(huán)境，陽(yáng)性樣品處理應(yīng)在萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)，并保持相對(duì)負(fù)壓。

*2214 生產(chǎn)用種子批和細(xì)胞庫(kù)，是否在規(guī)定儲(chǔ)存條件下專庫(kù)存放，是否只允許指定的人員進(jìn)入。

1．生物制品生產(chǎn)企業(yè)必須指派專人對(duì)其保存的生產(chǎn)用菌毒種和細(xì)胞的容器貼上或固定上該菌毒種和細(xì)胞的標(biāo)示明確的標(biāo)簽或標(biāo)牌。這些固定的標(biāo)簽或標(biāo)牌應(yīng)能耐受水汽浸泡或超低溫冷凍，始終保證標(biāo)簽或標(biāo)牌的標(biāo)注名稱、傳代代次、傳代日期等內(nèi)容清晰可辨。因?yàn)榫痉N和細(xì)胞的標(biāo)簽或標(biāo)牌字跡不清往往導(dǎo)致發(fā)生菌毒種或細(xì)胞差錯(cuò)，造成不可彌補(bǔ)的責(zé)任事故。

2． 生產(chǎn)用菌毒庫(kù)和生產(chǎn)用細(xì)胞庫(kù)，應(yīng)指派兩人負(fù)責(zé)保管，其中任何一個(gè)人都無(wú)法單獨(dú)取得菌毒種和細(xì)胞。非指定的其他人，未經(jīng)企業(yè)主管領(lǐng)導(dǎo)特別批準(zhǔn) 一律不得進(jìn)入該庫(kù)重地。指派保管生產(chǎn)用菌毒種和細(xì)胞庫(kù)的專人必須對(duì)進(jìn)出庫(kù)的菌毒種和細(xì)胞庫(kù)的支數(shù)（或容器）與實(shí)際數(shù)量進(jìn)行登記清點(diǎn)，不可有差錯(cuò)。

3．儲(chǔ)存設(shè)施和方法應(yīng)符合要求。

[解釋說(shuō)明]（?。┥a(chǎn)用菌毒種的種子批系統(tǒng)包括三級(jí)種子批。? 原始種子批（primary seed lot）：一定數(shù)目已驗(yàn)明其來(lái)源、歷史和生物特性的細(xì)菌菌株或病毒株，并經(jīng)臨床研究證明其安全性和免疫原性良好的細(xì)菌菌株或病毒株，該原始種子應(yīng)確保組成單一，并經(jīng)充分簽定。

? 主種子批（master seed lot）：一定數(shù)量的來(lái)自原始種子批的細(xì)菌菌株或病毒株，每批制備時(shí)應(yīng)達(dá)到一定的數(shù)量，組成均一，并經(jīng)全面簽定。每次生產(chǎn)時(shí)從主種子批中取出1支或數(shù)支用于制備生產(chǎn)疫苗用功能工作種子批。

? 工作種子批（working seed lot）：從主種子批傳代而得到的活細(xì)菌或活病毒，用于生產(chǎn)相關(guān)疫苗。一定數(shù)量的源自主種子批的細(xì)菌菌株、病毒株，每批制備應(yīng)達(dá)到一定數(shù)量、組成均一，并經(jīng)全面檢定合格。從工作種子批中取出1支或數(shù)支用于疫苗生產(chǎn)。一般凍干的細(xì)菌種子批在2~8攝氏度保存，有些細(xì)菌的菌種如鉤端螺旋體部分血清型菌種，真空冷凍干燥不能存活，仍需在相應(yīng)斜面或半固體中保存。病毒的毒種，一般可以凍存于-40~-80低溫冰箱內(nèi)保存，有些毒種則需要放置于液氮中保存，總之各種不同的細(xì)菌或病毒有其不同的最適保存條件，不可統(tǒng)一要求。

（2）細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)亦分為三級(jí)。

? 原始細(xì)胞庫(kù)（primary cell bank）：一定數(shù)量的經(jīng)過(guò)充分檢查的人、動(dòng)物或其他來(lái)源的細(xì)胞、源自單一組織或細(xì)胞分裝于容器內(nèi)，組成均一。? 主細(xì)胞庫(kù)（master cell bank）：由原始細(xì)胞庫(kù)的細(xì)胞制備而成，分裝于容器內(nèi)，組成均一。

? 工作細(xì)胞庫(kù)（working cell bank）：由有線傳代水平的主細(xì)胞庫(kù)制備而來(lái)的均一性細(xì)胞懸液，分裝適宜體積于多個(gè)容器中，用于疫苗生產(chǎn)。（3）各種病毒所適應(yīng)不同細(xì)胞的原始細(xì)胞庫(kù)、主細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)一般保存于液氮罐內(nèi)。

（4）生產(chǎn)用菌、毒種種子批和細(xì)胞種子庫(kù)，是每個(gè)疫苗或重組產(chǎn)品的起始原材料，必須指定專人保管，定期進(jìn)行全面檢查，以防止在傳代過(guò)程中出現(xiàn)差錯(cuò)或被外源因子污染。

（5）生產(chǎn)用菌、毒種種子批和細(xì)胞種子庫(kù)，至少制備雙份，分別貯存于兩個(gè)適宜貯存條件的專門(mén)地方，以防止因低溫冰箱停電或液氮罐內(nèi)液氮干涸造成生產(chǎn)用菌毒種和細(xì)胞等變異和死亡。

（6）生物制品生產(chǎn)和檢定用的菌種、毒種建立種子批系統(tǒng)，是確保菌、毒種歷史清楚，來(lái)源可以追溯，使生產(chǎn)和檢定用的菌種、毒種工作種子批與主種子批和原始種子批在生物學(xué)特性和遺傳學(xué)特性上保持一致的重要措施。

*2215 以人血、人血漿或動(dòng)物臟器、組織為原料生產(chǎn)的制品是否使用專用設(shè)備，是否與其他生物制品的生產(chǎn)嚴(yán)格分開(kāi)。

本項(xiàng)是對(duì)以人血、人血漿或動(dòng)物臟器、組織為原材料生產(chǎn)血液制品、細(xì)胞因子及生產(chǎn)藥品等的生產(chǎn)廠房和設(shè)備的要求。

1． 由于人血漿有潛在的病毒污染危害，所以不能與其他生物制品共用相同的生產(chǎn)設(shè)備。

眾所周知，臨床上廣泛使用的各種血液制品，諸如人學(xué)白蛋白、免疫球蛋白及各種凝血因子、人用血液組分制備的各種細(xì)胞因子等，都是治療和搶救危重病人的重要生物制品，保證其使用安全是首要問(wèn)題。上述以人血、人血漿為原材料制備的血液制品、細(xì)胞因子都是采用大批量混合人血漿、血液組成成分來(lái)制備，而人血液可能被各種病原體所污染，特別是被經(jīng)血液傳播的相關(guān)病毒污染。國(guó)內(nèi)外大量檢測(cè)資料已確認(rèn)，人血或血液制品可能攜帶并傳播的病毒主要有：乙型肝炎病毒（hbv）、丙型肝炎病毒（hcv）、艾滋病病毒（hiv-1和hiv-2）、人類(lèi)嗜淋巴細(xì)胞i和ii型病毒（htlv-1+2）、丁型肝炎病毒（hdv）、甲型肝炎病毒（hav）、人類(lèi)細(xì)小病毒（hpv）以及梅素螺旋體、金氏蟲(chóng)病、弓形體等病原體等，目前人們重點(diǎn)關(guān)注的主要是hiv（1+2）、hbv和hcv對(duì)人血或血液制品的污染，因?yàn)檫@三種病毒感染率高，危害特別嚴(yán)重。

2． 人血漿蛋白和動(dòng)物蛋白屬于不用種屬免疫原，如果動(dòng)物蛋白混入人血漿制品，會(huì)造成嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。所以，也不能與其他生物制品共用生產(chǎn)設(shè)備。3． 為加強(qiáng)血液制品管理，預(yù)防和控制經(jīng)血液途徑傳播的疾病，1996年12月30日國(guó)務(wù)院頒布的《血液制品管理?xiàng)l例》規(guī)定。（1）國(guó)家實(shí)行采血漿站統(tǒng)一規(guī)劃、統(tǒng)一設(shè)置制度，未經(jīng)審核批準(zhǔn)任何單位和個(gè)人不能從事采血漿；

（2）必須按國(guó)家制定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)供血漿者進(jìn)行健康檢查，根據(jù)國(guó)家制定的血漿采集技術(shù)操作標(biāo)準(zhǔn)和程序，采用機(jī)械采集血漿，并按單人份冰凍保存，不得混裝。

（3）新建、改建或者擴(kuò)建的血液制品生產(chǎn)單位，須經(jīng)國(guó)務(wù)院衛(wèi)生行政主管部門(mén)進(jìn)行立項(xiàng)審查，依照《藥品管理法》規(guī)定審核批準(zhǔn)；

（4）血液制品生產(chǎn)單位必須達(dá)到國(guó)家《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)審查合格，方可從事血液制品生產(chǎn)。

（5）嚴(yán)禁血液制品生產(chǎn)單位出讓、出租、出借以及與他人共用《藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證》和產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)；

（6）血液制品生產(chǎn)單位不得向無(wú)《單采血漿可許證》的單采血漿站或者未與其簽訂質(zhì)量責(zé)任書(shū)的單采血漿站收集原料血漿；

（7）在原漿投生產(chǎn)之前，必須使用有生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)并經(jīng)國(guó)家藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)逐批檢驗(yàn)合格的診斷試劑對(duì)每一人份血漿進(jìn)行全面復(fù)檢，復(fù)檢不合格的血漿不得投料生產(chǎn)；

（8）血液制品的生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量，必須符合國(guó)家規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，血液制品出廠前必須經(jīng)過(guò)質(zhì)量檢定，不符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)禁出廠。

*2216 使用密封系統(tǒng)生物發(fā)酵罐生產(chǎn)生物制品可以在同一區(qū)域同時(shí)生產(chǎn)（如單克隆抗體和重組dna制品）

1．我國(guó)現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和國(guó)際上通行的《藥品生產(chǎn)檢查互相承認(rèn)公約（pic）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》、歐共體《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等均明確規(guī)定：使用生物發(fā)酵罐密封系統(tǒng)的一些制品可以在同一區(qū)域或者同時(shí)生產(chǎn)，如單克隆抗體和重組dna產(chǎn)品。

2．采用生物發(fā)酵罐這類(lèi)密封系統(tǒng)生產(chǎn)的單克隆抗體和dna重組技術(shù)設(shè)備的產(chǎn)品，從工程菌株或工程細(xì)胞接種入發(fā)酵罐，在生物反應(yīng)器（即發(fā)酵罐）內(nèi)發(fā)酵培養(yǎng)，直到培養(yǎng)過(guò)程完成后菌體收集或細(xì)胞收集，發(fā)酵產(chǎn)物通過(guò)管道進(jìn)入純化工序等，這一生產(chǎn)制備全過(guò)程都是在封閉系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行，正常情況下不會(huì)受到外環(huán)境干擾和污染，不會(huì)滲漏出來(lái)污染周?chē)h(huán)境。因此，可以允許一些產(chǎn)品在同一發(fā)酵車(chē)間內(nèi)生產(chǎn)或者同時(shí)在同一發(fā)酵車(chē)間的不同密封系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)。

3．非密閉系統(tǒng)不得在同一區(qū)域同時(shí)生產(chǎn)。

*2217 各種滅活疫苗（包括重組dna產(chǎn)品）、類(lèi)毒素及細(xì)胞提取物，在其滅活或消毒后可以與其他無(wú)菌制品交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設(shè)施。但在一種制品分裝后，必須進(jìn)行有效的清潔和消毒，清潔消毒效果是否定期驗(yàn)證。

各種滅活疫苗、類(lèi)毒素（脫毒處理后的毒素）及細(xì)胞提取物，均不含有致病性活細(xì)菌或活病毒所具有的致病因子，因此，只要對(duì)這些制品制備過(guò)程中進(jìn)行有效滅活或消毒，即可以與其他無(wú)菌制品交替使用公用的灌裝間、灌裝設(shè)施和凍干設(shè)施。但在一種制品分裝后，必須對(duì)使用過(guò)的灌封間、灌裝設(shè)備和凍干設(shè)備等進(jìn)行有效的清潔和消毒，其清潔、消毒效果喲阿定期進(jìn)行驗(yàn)證。

*2218 操作有致病作用的微生物是否在專門(mén)的區(qū)域內(nèi)進(jìn)行，是否保持相對(duì)負(fù)壓。

1．本項(xiàng)“操作有致病作用的微生物”，是指本《檢查指南》2204項(xiàng)第1款中所用的《中國(guó)醫(yī)學(xué)微生物菌種寶藏管理辦法》中規(guī)定的第一類(lèi)和第二類(lèi)的細(xì)菌和病毒。

2．對(duì)操作上述第一類(lèi)或第二類(lèi)有致病作用的活細(xì)菌或活病毒，須在專門(mén)區(qū)域 內(nèi)進(jìn)行，該操作區(qū)與相鄰區(qū)域要保持相對(duì)負(fù)壓。關(guān)于操作有致病作用微生物的操作區(qū)設(shè)計(jì)、布局、建造及該操作區(qū)空氣凈化及保持相對(duì)負(fù)壓的要求，參見(jiàn)2004項(xiàng)第2款。

*2219 有菌（毒）操作區(qū)與無(wú)菌（毒）操作區(qū)是否有各自獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，來(lái)自病原體操作區(qū)的空氣是否循環(huán)使用。

1．有菌（毒）操作區(qū)與無(wú)菌（毒）操作區(qū)，在本《檢查指南》2201項(xiàng)第2款中已論述，是指生產(chǎn)各種滅活疫苗時(shí)，生產(chǎn)過(guò)程的兩個(gè)階段：第一階段是采用從自然界分離的毒力強(qiáng)、抗原性好的天然強(qiáng)毒細(xì)菌菌株或病毒株，進(jìn)行大規(guī)模培養(yǎng)制備，這一階段制備出的細(xì)菌原液或病毒原液，以及所有使用的培養(yǎng)設(shè)備和器材，有大量活的細(xì)菌或病毒，又稱之謂“活菌”或“活毒”，這些活培養(yǎng)物（生物體）具有致病性，必須在與相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓的有生物安全防護(hù)區(qū)域進(jìn)行生產(chǎn)操作。在第二階段，細(xì)菌原液或病毒原液收獲后，加入一定量甲醛或其他適宜滅火劑，在規(guī)定溫度和規(guī)定時(shí)間內(nèi)將活的細(xì)菌或活得病毒全部殺死，這時(shí)活菌體或活病毒體即變成無(wú)活菌或無(wú)活病毒了，又稱之謂“死菌”或“死毒”。

2． 各種滅活疫苗生產(chǎn)的這來(lái)那個(gè)個(gè)階段，是緊密相連的過(guò)程，但又是必須嚴(yán)格分開(kāi)的過(guò)程。為了適應(yīng)滅活疫苗的生產(chǎn)工藝流程的連續(xù)性，在設(shè)計(jì)和建造滅活疫苗生產(chǎn)車(chē)間時(shí)，必須將該滅活疫苗生產(chǎn)車(chē)間，分隔成有菌（毒）操作區(qū)與無(wú)菌（毒）操作區(qū)兩個(gè)獨(dú)立的部分，有各自獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。有菌（毒）區(qū)域的空氣凈化系統(tǒng)采用直排系統(tǒng)，不得采用部分回風(fēng)循環(huán)系統(tǒng)。詳見(jiàn)2204項(xiàng)第3款的要求。

3． 血液制品原料（人血漿）可能被經(jīng)血液傳播的病毒和細(xì)菌污染，因此血漿破袋、合并血漿區(qū)與血漿蛋白分離區(qū)的生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備、用具應(yīng)嚴(yán)格分開(kāi)。

*2220 來(lái)自危險(xiǎn)度為二類(lèi)以上病原體的空氣是否通過(guò)除菌過(guò)濾器排放，濾器的性能是否定期檢查。使用二類(lèi)以上病原體強(qiáng)污染性材料進(jìn)行制品生產(chǎn)時(shí)，對(duì)其排出污物是否有有效的消毒設(shè)施。

來(lái)自危險(xiǎn)度二類(lèi)以上病原體，是指按《中國(guó)醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法》所規(guī)定的第一類(lèi)和第二類(lèi)所列的細(xì)菌或病毒。

1． 在操作危險(xiǎn)屬二類(lèi)以上病原體（包括細(xì)菌或病毒）的活生物體要在防護(hù)操作區(qū)域內(nèi)操作，其通風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)為直排系統(tǒng)，不得采用部分回風(fēng)循環(huán)系統(tǒng)，該操作區(qū)通風(fēng)經(jīng)初、中、高三級(jí)過(guò)濾；操作區(qū)排風(fēng)必須經(jīng)過(guò)高效過(guò)濾或其他方法處理，以不低于12m/s的速度直接向空氣中排放；生物安全柜排出的經(jīng)內(nèi)部高效過(guò)濾得空氣可通過(guò)系統(tǒng)排風(fēng)管排至大氣中。2． 該生物安全防護(hù)操作區(qū)，應(yīng)設(shè)有高壓蒸汽菌鍋或化學(xué)消毒裝置來(lái)對(duì)廢棄物進(jìn)行消毒處理。如需要運(yùn)至生物安全防護(hù)操作區(qū)外進(jìn)行焚燒的污物和廢棄物，應(yīng)裝入密閉容器內(nèi)高壓消毒后運(yùn)至焚燒爐焚燒。

*2221 用于加工處理活生物體的生物制品生產(chǎn)操作區(qū)和設(shè)備是否便于清潔和去除污染，能耐受熏蒸消毒。

1．加工處理活生物體的生物制品生產(chǎn)操作區(qū)的地面、物體、天棚、應(yīng)光潔、不產(chǎn)生塵粒、易于清潔消毒。因?yàn)榻?jīng)常要進(jìn)行清潔消毒，地面、物體和天棚等應(yīng)采用能耐受消毒劑或熏蒸消毒的材料。

2．用于加工處理活生物體的設(shè)備，如發(fā)酵罐、凍干機(jī)、離心杯等應(yīng)能原位消毒清潔。其他用于加工處理活生物體的玻璃器皿和不銹鋼用具等亦應(yīng)在操作區(qū)內(nèi)先經(jīng)過(guò)高壓消毒或化學(xué)消毒后才能清洗。

3．歐洲共同體《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》對(duì)生物制品設(shè)備和生產(chǎn)區(qū)的清潔、消毒推薦使用熏蒸消毒法，因?yàn)樵谏a(chǎn)區(qū)有些地方用化學(xué)消毒方法不能進(jìn)行徹底清潔和消毒。who于1994年頒布的《生物制品生產(chǎn)企業(yè)gmp檢查指南》對(duì)生物制品生產(chǎn)廠房的設(shè)計(jì)亦要求能進(jìn)行薰蒸消毒。

*2802 生物檢定、微生物限度檢查是否分室進(jìn)行。

[解釋說(shuō)明]

生物制品不得含有雜菌（有專門(mén)規(guī)定者除外），滅活疫苗不得含有活的該菌或活的該病毒。分裝后的制品按規(guī)定要求進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)，作為最終檢定。

生物檢定：采用微生物、細(xì)胞或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物來(lái)檢定或判定制品效價(jià)及安全性的方法稱為生物檢定法。

微生物限度檢查：微生物限度檢查法系指檢測(cè)非規(guī)定滅菌制劑及其原、輔材料受微生物污染程度的一種檢查方法，包括雜菌量及控制菌的檢查。1． 生物制品無(wú)菌試驗(yàn)應(yīng)在專用100級(jí)潔凈室或萬(wàn)級(jí)潔凈室中的100級(jí)潔凈工作臺(tái)進(jìn)行。非無(wú)菌試驗(yàn)的其他試驗(yàn)不得在此無(wú)菌試驗(yàn)室進(jìn)行。

2． 對(duì)用于生產(chǎn)的主細(xì)胞庫(kù)、工作細(xì)胞庫(kù)、病毒種子批、對(duì)照細(xì)胞、培養(yǎng)液以及臨床治療用細(xì)胞進(jìn)行支原體檢查時(shí)（包括培養(yǎng)法或dna染色法）應(yīng)在專用100級(jí)的潔凈操作室或萬(wàn)級(jí)潔凈室中的100級(jí)潔凈工作臺(tái)進(jìn)行。

3． 進(jìn)行生物制品的無(wú)菌試驗(yàn)和支原體檢測(cè)的專用潔凈室，不應(yīng)進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)，培養(yǎng)基和支原體培養(yǎng)基的靈敏度檢測(cè)試驗(yàn)，如要做培養(yǎng)基靈敏度測(cè)驗(yàn)，必須在其他操作室進(jìn)行。

4． 微生物限度檢查時(shí)，其被檢測(cè)樣品是非無(wú)菌制劑，檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)允許有限量的真菌或非致病的雜菌存在，因此，微生物限度檢查與生物制品無(wú)菌試驗(yàn)的目的和要求是截然不同的，可在100，000級(jí)潔凈室中的100級(jí)潔凈工作臺(tái)進(jìn)行。為確保制品無(wú)菌試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確，不受外部環(huán)境的影響，生物制品無(wú)菌試驗(yàn)檢測(cè)潔凈室，必須要與微生物限度檢測(cè)室分開(kāi)，不可混用。

*3302 用于生物制品生產(chǎn)的動(dòng)物室、質(zhì)量檢定動(dòng)物室是否與制品生產(chǎn)區(qū)各自分開(kāi)。

1． 該項(xiàng)規(guī)定，在文字表達(dá)上下不夠準(zhǔn)確合理，易使人造成不必要的疑義和誤解。如現(xiàn)行的人用狂犬病疫苗、腎綜合征出血熱滅活疫苗，乙型腦炎減毒活疫苗，乙型腦炎滅活疫苗、森林腦炎滅活疫苗、猴腎脊髓灰質(zhì)炎活疫苗等，都是將疫苗生產(chǎn)用病毒株接種感染地鼠腎細(xì)胞或沙鼠腎細(xì)胞或猴腎細(xì)胞。這些地鼠、沙鼠和猴腎細(xì)胞均是原代細(xì)胞，只有從活得動(dòng)物體內(nèi)取出鮮活的腎臟，消化制備原代細(xì)胞才能用于疫苗生產(chǎn)，從解剖動(dòng)物取腎、消化制備細(xì)胞等是有關(guān)疫苗生產(chǎn)的不可分開(kāi)的工藝步驟，只能在疫苗的生產(chǎn)車(chē)間內(nèi)進(jìn)行。因此，3002項(xiàng)宜改為“用于生物制品生產(chǎn)的動(dòng)物的繁殖飼養(yǎng)區(qū)、質(zhì)量檢定動(dòng)物室是否與制品生產(chǎn)區(qū)各自分開(kāi)”。

2． 用于生物制品生產(chǎn)的動(dòng)物繁殖飼養(yǎng)區(qū)，必須與做制品質(zhì)量檢查用動(dòng)物室（系指制品異常毒性試驗(yàn)、熱原試驗(yàn)以及效力試驗(yàn)動(dòng)物室）各自分開(kāi)，更要與制品生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)。

*3003 生物制品所使用動(dòng)物的飼養(yǎng)管理要求，是否符合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理規(guī)定。

國(guó)家科技部下設(shè)中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理委員會(huì)，各省、直轄市、自治區(qū)的科技廳（局）設(shè)有省級(jí)試驗(yàn)動(dòng)物管理委員會(huì)或試驗(yàn)動(dòng)物管理中心，負(fù)責(zé)制定實(shí)驗(yàn)動(dòng)物檢測(cè)和試驗(yàn)動(dòng)物設(shè)施評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)放實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等級(jí)合格證書(shū)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)條件證書(shū)。因此，gmp認(rèn)證檢查時(shí)，應(yīng)要求被檢查單位提供省級(jí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理部門(mén)核發(fā)的“實(shí)驗(yàn)動(dòng)物登記合格證書(shū)”和“實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)條件可許證書(shū)”。如被檢查單位所用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是外購(gòu)的，應(yīng)要求被檢查單位提供與出售實(shí)驗(yàn)動(dòng)物單位簽訂的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物供貨合同及相應(yīng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并提供動(dòng)物供應(yīng)單位的“實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等級(jí)合格證書(shū)”（復(fù)印件）和“實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)條件許可證書(shū)”（復(fù)印件）。

解釋說(shuō)明

1． 生物制品生產(chǎn)及檢定所用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物按其所攜帶的微生物可分為四個(gè)不同等級(jí)。

（1）普通級(jí)動(dòng)物（一級(jí)動(dòng)物）：應(yīng)排除人畜共患病及動(dòng)物烈性傳染病病原

體；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物設(shè)施為開(kāi)放系統(tǒng)，要求通風(fēng)良好，保持清潔。

（2）清潔級(jí)動(dòng)物（二級(jí)動(dòng)物）；除應(yīng)排除人畜共患病及動(dòng)物烈性傳染病原體外，還應(yīng)排除影響動(dòng)物健康的動(dòng)物傳染病及對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響大的疾病原體；清潔級(jí)動(dòng)物須在有相應(yīng)潔凈級(jí)別的亞屏障系統(tǒng)內(nèi)繁殖飼養(yǎng)。

（3）spd動(dòng)物（三級(jí)動(dòng)物）：除排除普通級(jí)、清潔級(jí)動(dòng)物應(yīng)排除的病原體外，還應(yīng)排除動(dòng)物隱性感染的所致干擾動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的病原體；spd動(dòng)物須在萬(wàn)級(jí)潔凈級(jí)別的屏障系統(tǒng)內(nèi)繁殖飼養(yǎng)。

（4）無(wú)菌動(dòng)物（四級(jí)動(dòng)物）：無(wú)可檢定的一切微生物體，無(wú)菌動(dòng)物必須在規(guī)定潔凈級(jí)別的隔離系統(tǒng)內(nèi)繁殖飼養(yǎng)。

（5）悉生動(dòng)物（四級(jí)動(dòng)物）：無(wú)菌動(dòng)物體內(nèi)植入已知微生物的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物；悉生動(dòng)物必須如無(wú)菌動(dòng)物一樣在隔離系統(tǒng)內(nèi)飼養(yǎng)。

上述四個(gè)等級(jí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，以及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)設(shè)施要求，國(guó)家實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理部門(mén)均已制定有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

2．《中國(guó)生物制品規(guī)程》要求有關(guān)預(yù)防及治療用制品生產(chǎn)及檢定實(shí)驗(yàn)動(dòng)物------小鼠、豚鼠、地鼠及沙鼠為清潔級(jí)動(dòng)物；雞胚為spf雞胚。

由于到目前為止，能繁殖和供應(yīng)清潔級(jí)以上小鼠、大白鼠和豚鼠的，國(guó)內(nèi)只有中檢所等少數(shù)幾家單位。要達(dá)到清潔級(jí)以上等級(jí)動(dòng)物，不是建造有潔凈級(jí)別的動(dòng)物飼養(yǎng)室就能達(dá)到的，其中還要有無(wú)特定病原體動(dòng)物種群的選育系統(tǒng)和建立對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物病原菌、病毒、寄生蟲(chóng)等的各種檢定和檢測(cè)方法，對(duì)動(dòng)物飼養(yǎng)人員、管理人員和檢測(cè)人員的系統(tǒng)培訓(xùn)，涉及范圍很多，投資成本較高，不是短時(shí)間內(nèi)就能實(shí)現(xiàn)的。再如日本、歐盟等國(guó)家和地區(qū)，到目前為止，對(duì)生產(chǎn)用胚數(shù)量巨大的流行性感冒疫苗和水痘疫苗也沒(méi)有完全采用spf雞胚。

綜上，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局?jǐn)M在《中國(guó)生物制品規(guī)程》（2005年版）中考慮實(shí)施。

三、設(shè)備

[檢查要點(diǎn)]

設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型和安裝應(yīng)有利于避免交叉污染、避免差錯(cuò)并便于清潔及日常維護(hù)。

3103 生物制品生產(chǎn)使用的管道系統(tǒng)、閥門(mén)和通氣過(guò)濾是否便于清潔和滅菌，封閉性容器（如發(fā)酵罐）是否用蒸汽滅菌。

1．藥品生產(chǎn)檢查淮南國(guó)承認(rèn)公約（pic）1992年頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》“廠房和設(shè)備”中要求：生物制品生產(chǎn)管路系統(tǒng)、閥門(mén)和通風(fēng)口過(guò)濾器的設(shè)計(jì)都應(yīng)便于清潔和滅菌。應(yīng)鼓勵(lì)使用“原位清潔”和“原位滅菌”系統(tǒng)。發(fā)酵罐及其閥門(mén)應(yīng)采用蒸汽徹底滅菌?？諝獬隹谶^(guò)濾器應(yīng)是疏水的，并應(yīng)驗(yàn)證其預(yù)計(jì)使用壽命。歐洲共同體1992年頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中亦有上述規(guī)定。

2．生物制品生產(chǎn)所用的各種反應(yīng)罐、發(fā)酵罐及其管道等系統(tǒng)和閥門(mén)，在生產(chǎn)操作結(jié)束后，如不進(jìn)行徹底清潔和滅菌，在容器、管道系統(tǒng)和閥門(mén)處極易殘留生物活性物質(zhì)，是細(xì)菌或病毒生長(zhǎng)繁殖的物質(zhì)基礎(chǔ)，必須及時(shí)進(jìn)行清潔和滅菌。滅菌可以用化學(xué)消毒劑，如體積較小的容器、可拆卸閥門(mén)和軟管道等可以完全浸沒(méi)于化學(xué)消毒劑中，其消毒效果是可靠的；但大的反應(yīng)罐、發(fā)酵罐和不可拆卸的管道、閥門(mén)等采用消毒劑噴霧消毒或擦拭消毒或沖洗消毒，可能有消毒不到的死角，其消毒效果不及蒸汽消毒可靠，因此，清潔完后應(yīng)采用蒸汽消毒滅菌。

3．由于通風(fēng)口過(guò)濾的濾材多為紙板、纖維材料或發(fā)泡材料，不宜采用蒸汽或薰蒸消毒，可采用用臭氧消毒、環(huán)氧乙烷消毒、紫外線或輻射消毒等方法，但所用方法需經(jīng)驗(yàn)證。

*3402 注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配是否能防止微生物的滋生和污染，儲(chǔ)罐的通氣口是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌過(guò)濾，儲(chǔ)存是否采用80攝氏度以上保溫、65攝氏度以上保溫循環(huán)或4攝氏度以下存放。

1．世界衛(wèi)生組織（who）1994年頒布的《生物制品生產(chǎn)企業(yè)gmp檢查指南》“注射用水系統(tǒng)”中規(guī)定，生物制品生產(chǎn)注射用水應(yīng)是>=80攝氏度循環(huán)貯存，如不是循環(huán)貯存，其注射用水貯存24小時(shí)后就要排放掉或轉(zhuǎn)作其他用途。

who的上述要求與我國(guó)現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的有關(guān)規(guī)定存在不一致的地方，只能作為一種建議列出，不作為認(rèn)證檢查時(shí)判定“通過(guò)”或“不通過(guò)”的依據(jù)，只是希望生物制品生產(chǎn)企業(yè)，能通過(guò)努力，朝著who的規(guī)定要求去改進(jìn)。

2．該項(xiàng)規(guī)定中要求生產(chǎn)用注射用水4攝氏度下存放，但并未明確規(guī)定存放時(shí)限，這對(duì)生物制品生產(chǎn)不合適。因?yàn)椋绻⑸溆盟膬?chǔ)存罐和運(yùn)輸管道消毒滅菌不徹底，可能有利于細(xì)菌或病毒的生長(zhǎng)繁殖，因此在3404項(xiàng)中規(guī)定生物制品生產(chǎn)用注射用水儲(chǔ)存時(shí)限是十分必要的。

*3404 生物制品生產(chǎn)用注射用水是否在制備后6小時(shí)內(nèi)使用；植被后4小時(shí)內(nèi)滅菌72小時(shí)內(nèi)使用。

1．生物制品生產(chǎn)用注射用水，必須在高效蒸餾制備后6小時(shí)內(nèi)使用，超過(guò)6小時(shí)未用完的注射用水須排放倒掉或轉(zhuǎn)為洗滌之用，而不能用于生物制品原液、半成品和成品的配制用水（體外診斷試劑盒口服生物制劑除外）。

2．生物制品生產(chǎn)用注射用水，在高效蒸餾制備后6小時(shí)內(nèi)使用不完的注射用水，可以分裝于清潔滅菌的容器內(nèi)，在制備后4小時(shí)內(nèi)再高壓蒸汽滅菌一次，這種經(jīng)二次滅菌的注射用水在第二次高壓蒸汽滅菌后72小時(shí)內(nèi)可用做生物制品的原液、半成品、成品的配制之用。

*3604 生物制品生產(chǎn)過(guò)程中污染病原體的物品和設(shè)備是否與未用過(guò)的滅菌物品和設(shè)備分開(kāi)，并有明顯標(biāo)志。

1． 已清潔滅菌過(guò)的物品和設(shè)備必須與污染病原體的物品和設(shè)備嚴(yán)格分開(kāi)并有明顯標(biāo)志。

該項(xiàng)規(guī)定對(duì)確保生物制品的安全生產(chǎn)和制品質(zhì)量十分重要。在生物制

品生產(chǎn)過(guò)程中，特別是各類(lèi)疫苗生產(chǎn)操作時(shí)，用過(guò)的物品和設(shè)備都會(huì)污染生產(chǎn)用菌或病毒，而且有的還是致病性微生物。物品和設(shè)備上污染了病原體往往肉眼不易發(fā)覺(jué)，如不與已滅菌物品和設(shè)備嚴(yán)格分開(kāi)，就易造成生產(chǎn)操作時(shí)的交叉污染，甚至危及生產(chǎn)操作人員的生命安全。

2．清潔消毒過(guò)的物品要有消毒滅菌的日期標(biāo)志，清潔消毒過(guò)的設(shè)備要在其狀態(tài)標(biāo)志牌上標(biāo)明消毒滅菌時(shí)間。（1）消毒滅菌都要有有效時(shí)限規(guī)定。各種物品或生被德消毒有效時(shí)限，由生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)生產(chǎn)實(shí)踐的驗(yàn)證結(jié)果來(lái)定。如已過(guò)消毒有效時(shí)限的物品和設(shè)備，即使沒(méi)有人動(dòng)用過(guò)，亦必須重新消毒滅菌后才能使用。

（2）who的《生物制品生產(chǎn)企業(yè)gmp檢查指南》要求所有高壓蒸汽滅菌和干熱滅菌過(guò)的物品上都要貼有熱敏指示膠帶，該熱敏指示膠帶是乳白色或淡黃色，并可在此膠帶上寫(xiě)上滅菌日期，當(dāng)物品經(jīng)高壓蒸汽滅菌或干熱滅菌后，這一小片熱敏指示膠帶就變成灰褐色或棕褐色，十分醒目，熱敏指示膠帶未經(jīng)高溫高熱不會(huì)變色，因此，這種指示膠帶使用起來(lái)方便可靠。

四．物料

[檢查要點(diǎn)] 物料管理系統(tǒng)應(yīng)具有可追溯性；物料應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)要求、有標(biāo)識(shí)（如代號(hào)、編碼），并有有效期或貯存期規(guī)定，不使用無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的物料；遵循“先進(jìn)先出”原則，近效期物料須及時(shí)復(fù)檢，不使用過(guò)期物料。

* 4402 菌毒種是否按規(guī)定驗(yàn)收、儲(chǔ)存、保管、使用、銷(xiāo)毀。

1．生物制品生產(chǎn)企業(yè)必須使用經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的菌種或病毒種進(jìn)行生產(chǎn)。

2．生產(chǎn)制品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制定專門(mén)部門(mén)對(duì)本單位菌、毒種實(shí)行統(tǒng)一管理，有嚴(yán)格的菌、毒種管理制度，建立詳細(xì)收發(fā)登記帳。

3．生物制品生產(chǎn)用菌、毒種，應(yīng)建立種子批系統(tǒng)，沒(méi)有原始種子批地，其主種子批和工作種子批地生物學(xué)特征應(yīng)與原始種子批保持一致。

4．生產(chǎn)用菌、毒種應(yīng)按《中國(guó)生物制品規(guī)程》要求定期進(jìn)行檢定，每次檢定結(jié)果均應(yīng)及時(shí)記入菌、毒種檢定專用記錄內(nèi)；檢定不合格的菌、毒種不能用于生產(chǎn)。

5．在操作和檢定不同類(lèi)菌、毒種時(shí)，應(yīng)根據(jù)《中國(guó)醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法》有關(guān)規(guī)定，在相應(yīng)生物安全防護(hù)等級(jí)的操作間或?qū)嶒?yàn)室內(nèi)進(jìn)行。

６．菌、毒種經(jīng)檢定合格后，根據(jù)其特性選用適宜方法保存。

７．銷(xiāo)毀一、二類(lèi)菌毒種須經(jīng)本單位領(lǐng)導(dǎo)審核，報(bào)請(qǐng)所在地衛(wèi)生行政部門(mén)批準(zhǔn)。

4403 生物制品用動(dòng)物源性的原材料使用時(shí)要詳細(xì)記錄，內(nèi)容至少包括動(dòng)物來(lái)源、動(dòng)物繁殖和飼養(yǎng)條件、動(dòng)物的健康情況。

[解釋說(shuō)明] 人用狂犬病疫苗、乙型腦炎減毒活疫苗、乙型腦炎滅活疫苗、腎綜合征出血熱滅活疫苗、森林腦炎滅活疫苗等生產(chǎn)采用地鼠腎原代細(xì)胞或沙鼠腎原代細(xì)胞；麻疹活疫苗、流行性感冒滅活疫苗、腮腺炎活疫苗、黃熱活疫苗等生產(chǎn)采用雞胚；猴腎脊髓灰質(zhì)類(lèi)活疫苗采用猴腎原代細(xì)胞；生產(chǎn)抗血清和抗毒素通過(guò)免疫馬匹獲取馬血漿，這些都是動(dòng)物源性原材料，現(xiàn)行《中國(guó)生物制品規(guī)程》的“生物制品生產(chǎn)用動(dòng)物細(xì)胞制備及檢定規(guī)程”和“生物制品生產(chǎn)用馬匹檢疫及管理規(guī)程”有關(guān)規(guī)定。1． 動(dòng)物的來(lái)源及其管理：

（1）用于生物制品生產(chǎn)的各種動(dòng)物其種群來(lái)源要清楚，并可溯源。

（2）動(dòng)物應(yīng)明確健康狀況，嚴(yán)格控制其飼養(yǎng)條件，盡量使用無(wú)特定病原體的動(dòng)物，定期進(jìn)行有無(wú)相關(guān)病毒抗體檢查，地鼠，沙鼠等動(dòng)物應(yīng)在封閉房舍內(nèi)飼養(yǎng)，清潔級(jí)或spf級(jí)動(dòng)物須在亞屏障或屏障系統(tǒng)內(nèi)繁殖飼養(yǎng)。（3）猴應(yīng)籠養(yǎng)或同種群混養(yǎng)，最近買(mǎi)入的猴要有6周檢疫期，應(yīng)進(jìn)行結(jié)核菌素及猴皰疹i型病毒（b病毒）檢查。

（4）用于制備雞胚細(xì)胞的雞應(yīng)來(lái)自無(wú)特定病原體（spf）的雞群。（5）應(yīng)建立相關(guān)制度，并具備一定條件。2．生物制品生產(chǎn)用馬匹檢疫及管理：

（1）選購(gòu)馬匹應(yīng)體質(zhì)健康，營(yíng)養(yǎng)程度良好，年齡以4~15歲為宜。（2）不得在疫病流行地區(qū)選購(gòu)馬匹。

（3）選購(gòu)入的新馬，應(yīng)進(jìn)行編號(hào)、烙印和檢疫，檢疫期為90天，檢疫期應(yīng)進(jìn)行馬鼻疽、馬傳染性貧血、布氏桿菌及馬副傷寒性流感等動(dòng)物傳染病的檢測(cè)，凡檢疫結(jié)果陽(yáng)性或可疑者，應(yīng)立即采取有效措施隔離處理，不得用于生物制品生產(chǎn)。（4）選好的馬匹應(yīng)予隔離，可進(jìn)行破傷風(fēng)類(lèi)毒素預(yù)防接種。

4404 用于疫苗生產(chǎn)的動(dòng)物是否是清潔級(jí)以上的動(dòng)物。

在本《檢查指南》3303項(xiàng)中已講過(guò)，《中國(guó)生物制品規(guī)程》要求有關(guān)預(yù)防和治療用生物制品生產(chǎn)及檢定所用動(dòng)物----小鼠、豚鼠、地鼠及沙鼠為清潔級(jí)動(dòng)物；雞胚為spf雞胚；對(duì)家兔、狗和猴等尚未作明確要求。因?yàn)榈侥壳盀橹?，我?guó)只有中國(guó)藥品生物制品檢定所唯一的一家剛建立清潔級(jí)家兔種群；清潔級(jí)的狗和猴種群，我國(guó)在短期內(nèi)難以建立。

統(tǒng)一要求我國(guó)生物制品生產(chǎn)和檢定用的小鼠、豚鼠、地鼠、沙鼠都為清潔級(jí)動(dòng)物，所有雞胚均為spf雞胚，涉及面很廣，投資成本高，不是短期內(nèi)能實(shí)現(xiàn)的。何時(shí)決定實(shí)施，有待國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)做出規(guī)定，方能執(zhí)行。

4405 是否建立生產(chǎn)用菌毒種的原始種子批、主種子批和工作種子批系統(tǒng)。

1．根據(jù)現(xiàn)行《中國(guó)生物質(zhì)制品規(guī)程》的“生物制品生產(chǎn)和檢定用菌種、毒種管理規(guī)程”的規(guī)定可直接用于生物制品生產(chǎn)及檢定的細(xì)菌、立克次體及病毒的菌種，毒種，均應(yīng)按該規(guī)程要求建立要求原始種子批（primary seed lot）、主種子批（master seed lot）及工作種子批（working seed lot）系統(tǒng)。

2．但需明確指出的是，只有該菌株或病毒株的原研發(fā)單位或最初分離檢定單位，才會(huì)有細(xì)菌或病毒株的原始種子批。設(shè)在中國(guó)藥品生物制品檢定所的中國(guó)醫(yī)學(xué)細(xì)菌保藏管理中心所收集、保存的數(shù)十個(gè)菌屬近5000多個(gè)已編成國(guó)家統(tǒng)一編號(hào)的菌種及毒種，從嚴(yán)格意義上來(lái)講，大部分尚不能算是“原始種子批”，因?yàn)檫@些菌毒種是收集于國(guó)內(nèi)各省、市、自治區(qū)衛(wèi)生防疫單位、臨床醫(yī)院、醫(yī)學(xué)院校及醫(yī)學(xué)研究單位，還有相當(dāng)一部分菌毒種源于歐美、前蘇聯(lián)和東歐國(guó)家。中檢所獲得這些早代菌種和毒種，經(jīng)系統(tǒng)檢定后，制備出一定數(shù)量、組成均一的種子批，只能稱之謂“主種子批”，而不是嚴(yán)格意義上的“原始種子批”。從中檢所分發(fā)出去的菌、毒種或通過(guò)技術(shù)轉(zhuǎn)讓而獲取原研發(fā)單位的原始菌、毒種，由制品生產(chǎn)企業(yè)所建立的種子批，往往只是工作種子或主種子批。因此，在對(duì)生物制品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行g(shù)mp認(rèn)證檢查時(shí)，一定要根據(jù)該企業(yè)必須提供生產(chǎn)及檢定用菌毒種原始種子批、主種子批及工作種子批三級(jí)種子批系統(tǒng)的資料。因有的生產(chǎn)企業(yè)可能只有工作種子批，而沒(méi)有主種子批和原始種子批。

3．菌毒種的保存必須專庫(kù)、專門(mén)人員保管，且須有嚴(yán)格的領(lǐng)用管理制度

4406 種子批系統(tǒng)是否有菌毒種原始來(lái)源、菌毒種特征鑒定、傳代譜系、菌毒種是否為單一純微生物、生產(chǎn)和培育特征、最適保存條件等完整資料。

4407 生產(chǎn)用細(xì)胞是否建立原始細(xì)胞庫(kù)、主代細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)。

1．細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)，亦分為原始細(xì)胞庫(kù)（primary cell bank），主代細(xì)胞庫(kù)（master cell bank）和工作細(xì)胞庫(kù)（working cell bank）三級(jí)細(xì)胞庫(kù)，在本《檢查指南》2214項(xiàng)已詳細(xì)說(shuō)明。還必須明確指出的是，原始細(xì)胞庫(kù)只有該傳代細(xì)胞的原研發(fā)單位或最初分 離檢定單位才會(huì)建立，生物制品企業(yè)可能只有主代細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)。

2.該細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)是對(duì)由一原始細(xì)胞群發(fā)展成為細(xì)胞系（株）或經(jīng)過(guò)克隆培養(yǎng)后形成均一的細(xì)胞群體，如人二倍體細(xì)胞株和vero、cho等傳代細(xì)胞的要求。3.人用狂犬病疫苗、乙型腦炎疫苗、出血熱疫苗、麻疹疫苗等生產(chǎn)所用的地鼠腎、沙鼠腎細(xì)胞及雞胚細(xì)胞等屬于原代細(xì)胞，是從新鮮、活的動(dòng)物體取相應(yīng)組織制備的原代細(xì)胞，原代細(xì)胞傳到一定代次就會(huì)發(fā)生變異，不可能形成反復(fù)傳代又能保持細(xì)胞特性穩(wěn)定的細(xì)胞系，因此，原代細(xì)胞是不要求建立三級(jí)細(xì)胞庫(kù)的。

4408 細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)是否包括：細(xì)胞原始來(lái)源（核型分析、致瘤性）、群體倍增數(shù)、傳代譜系、細(xì)胞是否為單一純化細(xì)胞系、制備方法、最適保存條件等。

1.二倍體細(xì)胞株細(xì)胞庫(kù)德建立，應(yīng)包括原始細(xì)胞來(lái)源和歷史、染色體檢查（核型分析）、群體倍增數(shù)、傳代譜系，細(xì)胞的細(xì)菌、真菌及病毒污染檢查、致腫瘤性檢查，細(xì)胞株鑒別試驗(yàn)系統(tǒng)檢查資料。

2.傳代細(xì)胞系細(xì)胞庫(kù)建立，應(yīng)包括細(xì)胞株來(lái)源和歷史細(xì)胞已傳代的代次，用于生產(chǎn)最高限制代數(shù)，細(xì)胞系統(tǒng)類(lèi)型及形態(tài)特征，細(xì)胞鑒定的特殊標(biāo)志，遺傳特征（如hla dna指紋圖譜），外源病毒檢查，逆轉(zhuǎn)錄病毒檢查等系統(tǒng)檢查資料。

3.人二倍體細(xì)胞核vero、cho等傳代細(xì)胞的細(xì)胞庫(kù)建立，與生產(chǎn)用菌毒種種子批系統(tǒng)亦存在類(lèi)似情況，其原始細(xì)胞庫(kù)只有該細(xì)胞原分離研發(fā)單位才能建立，我國(guó)現(xiàn)用的vero、cho等細(xì)胞株都是從國(guó)外引進(jìn)的，人二倍體（2sb株）細(xì)胞株的原始細(xì)胞庫(kù)只在原分離研發(fā)單位。對(duì)采用人二倍體細(xì)胞或傳代細(xì)胞系進(jìn)行生產(chǎn)的生物制品生產(chǎn)企業(yè)，只能根據(jù)其來(lái)源和歷史情況，要求被檢查單位提供在獲得該細(xì)胞系（株）后所建立的功組細(xì)胞庫(kù)或主代細(xì)胞庫(kù)資料。

五.衛(wèi)生

[檢查要點(diǎn)] 衛(wèi)生是防止和消毒藥品生產(chǎn)過(guò)程中遭受污染的重要措施。

藥品gmp檢查指南解讀篇三

生物制品生產(chǎn)企業(yè)gmp檢查指南 生物制品生產(chǎn)企業(yè)gmp檢查指南（who 1994）

who制定了若干gmp指導(dǎo)文件。這份更詳細(xì)的指南可幫助理解和闡明上述文件。亦可使gmp檢查和內(nèi)部審計(jì)互相協(xié)調(diào)。

每一部分提出的問(wèn)題涉及生產(chǎn)廠 gmp的各個(gè)方面，盡管很廣泛，但這些問(wèn)題不可能包括生物制品生產(chǎn)廠gmp檢查的所有方面，對(duì)于特定的疫苗或生物學(xué)生產(chǎn)過(guò)程可能需要補(bǔ)充一些問(wèn)題?？傊?，寧可詢問(wèn)數(shù)組問(wèn)題而不是任一單個(gè)問(wèn)題，實(shí)際上。這能更好地反映符合gmp的實(shí)際情況。

本文不是建立生產(chǎn)廠符合 gmp的最低水平或可以接受的標(biāo)準(zhǔn)。檢查中發(fā)現(xiàn)的任何問(wèn)題都交由國(guó)家質(zhì)控當(dāng)局自行處理。目的是加深全世界的生產(chǎn)廠對(duì)gmp的理解，并貫徹執(zhí)行。以本文作為工具，可以更容易查出需要改進(jìn)的領(lǐng)域，在國(guó)家質(zhì)控當(dāng)局的監(jiān)督下，由生產(chǎn)廠進(jìn)行生物制品質(zhì)量的改進(jìn)。

可以預(yù)見(jiàn)，本指南對(duì)于生產(chǎn)廠進(jìn)行內(nèi)部審計(jì)、對(duì)于負(fù)責(zé)進(jìn)行g(shù)mp檢查的國(guó)家質(zhì)控當(dāng)局、對(duì)于who或其他組織進(jìn)行評(píng)價(jià)等有重要意義。本文同樣適用于發(fā)達(dá)的國(guó)家和發(fā)展中的國(guó)家對(duì)生產(chǎn)設(shè)施的評(píng)價(jià)，本文亦有助gmp培訓(xùn)和有關(guān)活動(dòng)。本文包括下列各部分：

1、人員

2、廠房

3、設(shè)備

4、生產(chǎn)和生產(chǎn)過(guò)程中控制

5、質(zhì)控部門(mén)實(shí)驗(yàn)室控制

6、生產(chǎn)文件

7、動(dòng)物：質(zhì)量、房屋和管理

8、質(zhì)量保證

9、標(biāo)示，包裝，銷(xiāo)售作業(yè)

10、封閉規(guī)范

11、衛(wèi)生和清潔

一、人員 生產(chǎn)廠和其人員應(yīng)由一權(quán)威人士領(lǐng)導(dǎo)，該人應(yīng)經(jīng)過(guò)生物制品生產(chǎn)管理和技術(shù)訓(xùn)練，并具有生物制品生產(chǎn)的基礎(chǔ)科學(xué)知識(shí)。生產(chǎn)人員中應(yīng)包括在該廠生產(chǎn)的產(chǎn)品方面經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專家。

a．一般情況

1、是否有組織機(jī)構(gòu)圖？

2、是否有負(fù)責(zé)人員職責(zé)說(shuō)明？

3、有必要資歷和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的工程人員、生產(chǎn)人員和質(zhì)控人員是否足夠？

4、是否有措施保證生產(chǎn)人員與質(zhì)控人員及動(dòng)物管理人員分開(kāi)？

5、是否有措施，保證生產(chǎn)人員不通過(guò)活微生物操作區(qū)或動(dòng)物室到處理其他產(chǎn)品或生物體的房間。除非嚴(yán)格遵守定義明確的去污染措施，包括更衣和換鞋？

6、負(fù)責(zé)審批生產(chǎn)批記錄人員的姓名和資歷是否向國(guó)家質(zhì)控當(dāng)局注冊(cè)？

b．負(fù)責(zé)人員

1、督導(dǎo)已確定職責(zé)的負(fù)責(zé)人是否足夠？

2、他們是否技術(shù)熟練或按需要經(jīng)過(guò)生物學(xué)、微生物學(xué)、化學(xué)和獸醫(yī)學(xué)培訓(xùn)？

c培訓(xùn)

1、是否有新員工上崗培訓(xùn)措施？

2、是否有培訓(xùn)和正規(guī)教育記錄（最近的，包括管理)?

3、是否有g(shù)mp培訓(xùn)計(jì)劃（新員工），并堅(jiān)持按書(shū)面規(guī)定頻率進(jìn)行（每年更新）？

4、生產(chǎn)人員是否進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆忾]標(biāo)準(zhǔn)／操作培訓(xùn)？

d．員工衛(wèi)生

l、員工是否按需要穿著適宜的防護(hù)服？

2、是否已要求員工報(bào)告那些可能對(duì)產(chǎn)品有不良影響的健康狀況或疾患？

3、是否有保護(hù)員工（必要時(shí)進(jìn)行預(yù)防接種）和產(chǎn)品的醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)計(jì)劃？

4、是否有控制進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和檢定區(qū)的規(guī)定？是否有防止未經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)庫(kù)和質(zhì)控區(qū)的措施？

二、廠房

廠房和設(shè)備的位置、設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)、適用性和維護(hù)應(yīng)便于生產(chǎn)操作，其布局和設(shè)計(jì)應(yīng)能最大限度減少差錯(cuò)，能有效進(jìn)行清潔和維護(hù)，以避免交叉污染，積塵或污垢，總之，應(yīng)避免對(duì)制品產(chǎn)生任何不良影響。

a．一般情況

1、生產(chǎn)制品廠房的位置、結(jié)構(gòu)和面積是否便于清潔、維護(hù)和正確進(jìn)行操作？

2、下列場(chǎng)所是否明確限定并進(jìn)行適當(dāng)控制：（1）原材料待檢和保存？（2）中間品保存？(3)生產(chǎn)加工作業(yè)區(qū)？（4）質(zhì)控和實(shí)驗(yàn)室檢定區(qū)？（5）成品待檢和保存？（6）不合格材料處理？(7）輔助設(shè)施：休息室、維修車(chē)間？（8）動(dòng)物室？

3、建筑物的設(shè)計(jì)是否能防止昆蟲(chóng)、體外寄生蟲(chóng)及其他動(dòng)物進(jìn)入？

4、下列場(chǎng)所是否有適宜的管道系統(tǒng)：

（1）必要時(shí)，設(shè)置適當(dāng)?shù)呐潘?，?yīng)有空氣斷開(kāi)裝置，以防止下水倒吸？

（2）放泄彎管的維護(hù)是否能保證其效能？

5、廠房的設(shè)計(jì)是否達(dá)到原料、人員、產(chǎn)品和廢棄物單向流動(dòng)，以避免清潔物料與污染物料（傳染性）交叉？

6、照明是否能滿足該區(qū)工作的需要？

7、設(shè)施布局更新，包括機(jī)構(gòu)、電力和建筑，改動(dòng)和整修后是否進(jìn)行再驗(yàn)證？

8、設(shè)施的設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)是否能輪換生產(chǎn)？（1）是否經(jīng)過(guò)輪換生產(chǎn)驗(yàn)證（輪換效果）？

（2）是否有輪換生產(chǎn)文件，說(shuō)明去污染、更換設(shè)備等？

9、是否有齊全的洗手設(shè)備，包括：（1）冷、熱水？（2）肥皂或洗滌劑？

（3）容易進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的清潔衛(wèi)生間？（4）干手設(shè)備？

b．輔助系統(tǒng)

1、輔助系統(tǒng)（包括下述）的設(shè)計(jì)是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，以保證生產(chǎn)過(guò)程中的物料和成品性質(zhì)不受影響？（1）該系統(tǒng)是否有維護(hù)計(jì)劃？（2）是否有該系統(tǒng)的一覽表和書(shū)面操作規(guī)程，取樣計(jì)劃，監(jiān)測(cè)點(diǎn)，報(bào)警系統(tǒng)和規(guī)定的運(yùn)轉(zhuǎn)水平？

（3）是否有明確的措施解決不符合技術(shù)規(guī)格的故障？

2、通風(fēng)

（1）所有供暖通風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)是否有前濾器，并定期更換？（2）是否每年至少進(jìn)行一次高效空氣過(guò)濾器（hepa）泄漏檢查？（3）所有hepa是否裝在終端？

（4）管道工程是否用抗消毒劑（可能引起銹蝕）的材料制成？（5）管道工程和濾器是否安裝在潔凈室外？（6）設(shè)施的設(shè)計(jì)是否可以熏蒸消毒？

3、壓縮空氣

（1)供給的空氣是否無(wú)油？（2）供氣是否通過(guò)除菌濾器？（3）空氣是否去濕，以防水蒸汽冷凝？

4、蒸汽

（1）產(chǎn)品接觸表面滅菌是否用清潔蒸汽？

（2）分配系統(tǒng)是否用不銹鋼（316）制成，經(jīng)過(guò)防銹處理并有坡度，以便排水？

5、注射用水系統(tǒng)

（1）注射用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)是否能足量供應(yīng)質(zhì)量符合藥典規(guī)定的水？（2）是否有注射用水儲(chǔ)罐，是否配有進(jìn)氣口濾器，是否進(jìn)行泄漏檢查？

（3）注射用水是≥80℃循環(huán)貯存，若不循環(huán)貯存，是否每24小時(shí)排放，或轉(zhuǎn)用于其他適宜目的？

（4）循環(huán)泵是否以注射用水作潤(rùn)滑劑？

c無(wú)菌生產(chǎn)

1、無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)和作業(yè)是否符合《who無(wú)菌藥品生產(chǎn)指南》（trs823 sec.17, p59）和下列要求？

2、無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)是否：

（1）地面、墻、天棚光潔、牢固、不產(chǎn)生塵粒、易清潔，能耐受清潔和消毒劑？

（2）在組分、生產(chǎn)過(guò)程中物料、生產(chǎn)和產(chǎn)物接觸表面暴露的地方是否無(wú)平等管線？

（3）環(huán)境控制，如溫度、濕度、菌數(shù)、塵粒數(shù)，是否有控制標(biāo)準(zhǔn)，該系統(tǒng)是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證？

（4）供氣是否通過(guò)hepa（最后配制和分裝應(yīng)采用終端濾器）？（5）是否有環(huán)境監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，如溫度，濕度，塵粒？

（6）固定裝置（電源插座，照明等）的安裝是否為嵌入式，并密封，以防止透氣和進(jìn)水？

（7）所有管道或供氣、供液管道是否有識(shí)別標(biāo)志？（8）更衣室和氣閘配備是否適當(dāng)？

（9）在作業(yè)中是否達(dá)到適宜的標(biāo)準(zhǔn)（c級(jí)）？

（10）氣流設(shè)計(jì)是否適當(dāng)，包括用單獨(dú)的送風(fēng)系統(tǒng)向不同的生產(chǎn)區(qū)送風(fēng)，例如發(fā)酵區(qū)和分裝區(qū)？（11）氣流設(shè)計(jì)是否使流經(jīng)該區(qū)的 hepa過(guò)濾空氣通過(guò)回風(fēng)道排出（無(wú)設(shè)備阻礙）？

（12）不同作業(yè)區(qū)之間是否有適當(dāng)壓差？

3、無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)是否不設(shè)置：（l）設(shè)備和裝置檢修出入口？（2）排水裝置？（3）洗滌地？

4、疫苗生產(chǎn)區(qū)與其他區(qū)是否隔離，并是獨(dú)立的？

5、設(shè)施的設(shè)計(jì)是否符合生產(chǎn)過(guò)程中所用生物體所要求的封閉等級(jí)，是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證？

三、設(shè)備

這一部分涉及中間體、半成品和成品的制備、加工和質(zhì)控用的所有設(shè)備。應(yīng)特別注意對(duì)生產(chǎn)設(shè)施的有關(guān)要求，如易于操作，備件易得，便于維護(hù)、驗(yàn)證和員工培訓(xùn)。

a、適用性

1、設(shè)備的設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)和維護(hù)是否適當(dāng)？

2、是否采取措施，防止生產(chǎn)中所用的任一物質(zhì)，如潤(rùn)滑劑或冷卻劑接觸生產(chǎn)過(guò)程中的產(chǎn)品或成品？

3、與組分或產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面是否無(wú)相互作用？

4、與產(chǎn)品接觸或產(chǎn)品接觸表面的管道或輔助裝置是否有坡度，以便完全排放？

b．清潔和維護(hù)

1、設(shè)備的安裝是否便于使用、清潔和維護(hù)？

2、設(shè)備和用具的清潔、維護(hù)和消毒是否能適當(dāng)防止差錯(cuò)或交叉污染？

3、管道系統(tǒng)、閥門(mén)和通氣孔濾器的設(shè)計(jì)是否便于清潔和滅菌？ 注：最好采用密閉系統(tǒng)，“就地清潔”，“就地滅菌”

4、一次封閉容器的閥門(mén)（如培養(yǎng)罐）是否用蒸汽滅菌？

5、過(guò)濾是否用不脫落纖維的濾器？

6、除菌過(guò)濾用濾器，濾前和濾后是否進(jìn)行泄漏檢查？

7、校正和驗(yàn)證是否適當(dāng)？

8、高壓蒸汽消毒器和滅菌烤箱是否裝有效力適當(dāng)?shù)目諝鉃V器？是否進(jìn)行泄漏檢查？烤箱是否用 hepa濾器？

9、在生產(chǎn)過(guò)程中暴露于任何病原體的物品和設(shè)備是否與未用過(guò)的分開(kāi)存放，以防止交叉污染？

c．標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（sop）和記錄

1、設(shè)備和器具的清潔和維護(hù)是否有書(shū)面sop，并遵守這些規(guī)程？

2、sop是否包括：（1）清潔責(zé)任的分配？（2）明確表示的時(shí)間表？

（3）所用方法、設(shè)備和材料的說(shuō)明？（4）防止清潔設(shè)備被污染？（5）用前設(shè)備的清潔度檢查？（6）確定識(shí)別編號(hào)？（7）記錄

3、清潔劑和消毒劑是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，并經(jīng)質(zhì)保部門(mén)批準(zhǔn)？

4、清潔設(shè)備是否如上做出識(shí)別標(biāo)志？

5、校正和合格試驗(yàn)是否正確記錄？

6、所有檢查證書(shū)是否在規(guī)定的日期內(nèi)？

7、用計(jì)算機(jī)設(shè)置標(biāo)度、蒸壓等是否有防止末授權(quán)人修改的控制？

8、計(jì)算機(jī)處理數(shù)據(jù)是否經(jīng)常有并保存?zhèn)浞謹(jǐn)?shù)據(jù)？

9、計(jì)算自動(dòng)處理不進(jìn)行手工計(jì)算時(shí)，是否只保存程序的書(shū)面記錄和驗(yàn)證結(jié)果？

10、是否設(shè)計(jì)和保存其他可供選擇的系統(tǒng)（硬拷貝），以保證備份數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整？該系統(tǒng)是否有防止修改、消除或丟失的保護(hù)？

11、是否有定期維修計(jì)劃和由始至終的工作記錄？

四、生產(chǎn)和生產(chǎn)過(guò)程中的控制

生產(chǎn)和生產(chǎn)過(guò)程中的控制對(duì)于保證生物制品質(zhì)量連續(xù)一致有重要作用。生產(chǎn)過(guò)程中的檢驗(yàn)對(duì)于質(zhì)量控制特別重要，但是不能用成品，而必須在生產(chǎn)的適當(dāng)階段進(jìn)行，對(duì)生產(chǎn)步驟應(yīng)進(jìn)行有效監(jiān)控，并始終記錄，以保證成品的安全、質(zhì)量和效力。

a適合程度

1、生產(chǎn)過(guò)程中使用的起始材料或原料是否有經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格，并由質(zhì)控部門(mén)簽證發(fā)放？

2、為了保證所有原料和組分的質(zhì)量：（1）是否有待檢和簽證發(fā)放制度？（2）貯存條件是否適宜？

（3）與賣(mài)主簽訂的合同是否能保證質(zhì)量和穩(wěn)定性，包括報(bào)告生產(chǎn)中的任何變動(dòng)？

3、動(dòng)物源性原料是否有記錄詳細(xì)來(lái)源、由來(lái)和生產(chǎn)方法的文件。（l）是否是在有控制的環(huán)境中保存？（2）是否有效期，是否再檢？

（3）不合格原料是否與合格原料分開(kāi)存放？（4）病毒去除和滅活方法是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證？

4、可能含有傳染性生物體的生物材料進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室或生產(chǎn)區(qū)前是否經(jīng)過(guò)篩檢？

5、需要建立基礎(chǔ)細(xì)胞庫(kù)和生產(chǎn)用細(xì)胞庫(kù)時(shí)，是否記錄了下列內(nèi)容： 細(xì)胞歷史，包括：（l）群體倍增數(shù)；（2）特征鑒定；（3）證明是純的；（4）制備方法；

（5）適當(dāng)保存，并對(duì)溫度進(jìn)行監(jiān)測(cè)；（6）庫(kù)存登記；

（7）適當(dāng)分開(kāi)保存，以免混淆或被其他材料污染；（8）分兩地保存（保存裝置）；

（9）常規(guī)監(jiān)測(cè)穩(wěn)定性（生活能力／純度）；（10）備用電源。

b．生產(chǎn)過(guò)程

1、生產(chǎn)過(guò)程中的物料是否進(jìn)行同一性、質(zhì)量、含量和純度試驗(yàn)或由供貨人提供有法律效力的證明？

2、是否建立了完成各生產(chǎn)階段的時(shí)間和溫度限制？

3、若采用時(shí)，對(duì)去除或滅活病毒工藝是否進(jìn)行了驗(yàn)證？

4、環(huán)境監(jiān)測(cè)是否建立了報(bào)警和工作限度？當(dāng)超過(guò)限度時(shí)是否采取有效措施？

5、供水系統(tǒng)是否建立了報(bào)警和運(yùn)行限度？當(dāng)超過(guò)限度時(shí)是否采取了有效措施？

6、原料是否進(jìn)行生物污染程度監(jiān)測(cè)？

c．滅菌

1、生產(chǎn)工藝中的滅菌過(guò)程是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，是否是近期進(jìn)行的？

2、已滅菌物料是否規(guī)定了使用期限？洗滌至滅菌之間是否規(guī)定了最長(zhǎng)時(shí)限？

3、純蒸汽供應(yīng)是否足以保證經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的各個(gè)高壓蒸汽滅菌器同時(shí)作業(yè)？

d.標(biāo)示和驗(yàn)證

1、若將組分/材料轉(zhuǎn)移到新容器內(nèi)，新容器是否標(biāo)明：（1）組分/材料名稱或代碼？（2）驗(yàn)收或管理編號(hào)？（3）容器的裝量？

2、配制／補(bǔ)充作業(yè)是否進(jìn)行充分監(jiān)督，是否每一組分/材料的配制都有第二個(gè)人檢查：

（l）組分／材料是否是質(zhì)控部門(mén)簽發(fā)的？（2）數(shù)量是否與批記錄一致？（3）容器標(biāo)示是否正確？

（4）于產(chǎn)品批中加組分／材料是否由一人進(jìn)行，由第二人核實(shí)？

3、實(shí)際收率和每一作業(yè)階段確定理論收率百分比時(shí)，是否記錄任何損失？

4、計(jì)算是否經(jīng)第二人核對(duì)？

5、在生產(chǎn)過(guò)程中，所有容器，生產(chǎn)線和主要設(shè)備是否都標(biāo)明內(nèi)容物和生產(chǎn)階段？

6、在生產(chǎn)過(guò)程中，是否都將主要設(shè)備的識(shí)別編號(hào)記入產(chǎn)品批記錄？

7、所有偏離sop的問(wèn)題是否都有記錄，是否經(jīng)qa／qc審批或采取糾正措施？

8、是否有如何保持產(chǎn)品無(wú)菌的操作規(guī)程？

9、所有滅菌周期是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證？

10、若自動(dòng)系統(tǒng)失靈或發(fā)生故障，對(duì)環(huán)境控制房間或高壓蒸汽滅菌器中的材料應(yīng)采取的措施是否有書(shū)面sop？

11、生產(chǎn)中所用設(shè)備和物料的每一滅菌過(guò)程是否記錄滅菌方法、日期、持續(xù)時(shí)間、溫度和其他有關(guān)條件？記錄的保管方式是否能據(jù)以識(shí)別特定生產(chǎn)和滅菌過(guò)程所生產(chǎn)的產(chǎn)品？

12、已滅菌物品是否標(biāo)示有滅菌編號(hào)？

13、現(xiàn)場(chǎng)在使用之間，上次作業(yè)的所有材料是否都已去除？所采取的措施是否充分？

14、所有高壓蒸汽和干熱滅菌物品是否都有熱敏指示劑？

15、除菌用過(guò)濾系統(tǒng)是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證？是否仍是驗(yàn)證時(shí)的狀態(tài)？

五、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控

生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)控在獨(dú)立的質(zhì)控部門(mén)監(jiān)督下由生產(chǎn)人員進(jìn)行。成品檢定由質(zhì)控部門(mén)負(fù)責(zé)。建立所有實(shí)驗(yàn)室操作的sop，對(duì)于保證質(zhì)控準(zhǔn)確性和重視性十分重要。質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室通過(guò)適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)和歷史記錄的審查證實(shí)生產(chǎn)的連續(xù)一致性。

a．適合程度

1、是否有標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)品、抽樣計(jì)劃、檢定方法或其他實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控措施，包括任何改動(dòng)都經(jīng)過(guò)質(zhì)量保證部門(mén)審批？

2、任何偏離上述規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)等是否有記錄，并證明是正當(dāng)?shù)模?/p>

3、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控是否包括建立以科學(xué)以基礎(chǔ)的適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)品、抽樣計(jì)劃、檢定方法和參考品，以保證被檢產(chǎn)品符合同一性、含量、質(zhì)量和純度的適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)？

4、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控是否包括：

（1）驗(yàn)收每批運(yùn)入的原料或儲(chǔ)備產(chǎn)品都確定是否符合書(shū)面標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格？

（2）是否描述生產(chǎn)過(guò)程中材料的抽樣和檢驗(yàn)方法？

（3）是否有重試對(duì)策，重試?yán)碛傻呐卸?，?duì)樣品數(shù)量和文書(shū)的要求？（4）是否有重試標(biāo)準(zhǔn)，包括樣品數(shù)量和記錄文件？

（5）是否有全面校正計(jì)劃，包括校正／確證間隔，驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，以及糾正措施？

5、試劑、培養(yǎng)基等標(biāo)示是否正確，配制是否有記錄，是否有效期？

6、要求無(wú)有害微生物的產(chǎn)品是否每批做試驗(yàn)？

7、是否有原料，中間體和成品抽樣和檢驗(yàn)計(jì)劃，包括抽樣方法和由每批抽檢的單位數(shù)？是否遵照?qǐng)?zhí)行？ b 參考試劑

所有試劑是否安全、妥善保存、標(biāo)示，并保持不受影響？ c．驗(yàn)證、校驗(yàn)和穩(wěn)定性計(jì)劃

1、試驗(yàn)方法的精密度、敏感性、特異性和重視性是否已證明并做成文件，是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，并定期審查和更新？

2、為了確定產(chǎn)品的適宜保存條件和效期，是否有產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃？

3、是否有留樣觀察制度？

4、留樣量是否為全檢樣品量（無(wú)菌和熱原試驗(yàn)除外）的2倍？

5、每批成品留樣的保存條件是否與產(chǎn)品標(biāo)簽一致？

6、留樣是否至少每年肉眼檢查一次，確定是否變質(zhì)？

六、生產(chǎn)文件和銷(xiāo)售

良好的文件是所有質(zhì)量保證必不可少的一部分，其目的是確定所有物料的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格、生產(chǎn)和質(zhì)控方法，以保證簽發(fā)產(chǎn)品批有必要的資料，并可對(duì)任何懷疑不合格的產(chǎn)品批歷史進(jìn)行追蹤審查。

a．一般情況

1、是否有下列記錄和文件：（1）所用的全部物料？（2）所有sop？

（3）每批及／或每加工批記錄，銷(xiāo)售記錄？（4）所有投訴及其調(diào)查？

（5）所有設(shè)備的清潔、維護(hù)和驗(yàn)證？（6）廠房的清潔、維護(hù)和環(huán)境控制？

2、所有記錄都：（l）寫(xiě)明日期？

（2）執(zhí)行人簽字（所有關(guān)鍵步驟是否有核對(duì)人簽字）？（3）在整個(gè)作業(yè)過(guò)程保存在現(xiàn)場(chǎng)？

（4）保存至產(chǎn)品批過(guò)效期后至少2年，并可調(diào)閱檢查？

b、產(chǎn)品批記錄

每批產(chǎn)品都應(yīng)有以主處方為依據(jù)的生產(chǎn)、加工和檢定記錄。簽發(fā)產(chǎn)品批時(shí)亦需要此記錄。

1、產(chǎn)品批記錄是否標(biāo)明：（1）產(chǎn)品名稱、含量和劑量？（2）生產(chǎn)日期？（3）批的識(shí)別編號(hào)？

（4）確保主加工記錄的復(fù)制件準(zhǔn)確？

（5）經(jīng)質(zhì)量保證部門(mén)批準(zhǔn)修改主加工記錄是否是在作業(yè)開(kāi)始之前？（6）批記錄是否完全？

（7）批號(hào)，以及需要時(shí)，每一組分或生產(chǎn)過(guò)程中其他物料的滅菌記錄？

（8）所用的sop？（9）不同生產(chǎn)階段的收率，實(shí)測(cè)值和占預(yù)期值的％？（10）每一步驟的記錄？（11）使用所有主要設(shè)備記錄？

（12）所有生產(chǎn)過(guò)程中取樣及檢定結(jié)果記錄？（13）成品容器標(biāo)簽樣品？

（14）所用包裝材料、容器和封蓋鑒定？（15）批準(zhǔn)生產(chǎn)作業(yè)的負(fù)責(zé)專家簽字、注明日期？

（l6）負(fù)責(zé)專家簽字、注明日期的分析報(bào)告，說(shuō)明該批是否符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格？

（17）生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)在生產(chǎn)前和生產(chǎn)后進(jìn)行的檢查？

（18）在該批產(chǎn)品的全部生產(chǎn)過(guò)程中采取的措施和觀察到的特殊或異常情況？

（19）對(duì)觀察到所有異常情況的批號(hào)和其他批號(hào)樣品進(jìn)行的仔細(xì)審查？

（20）質(zhì)控部門(mén)簽發(fā)該批產(chǎn)品合格或不合格的決定？（21）對(duì)于不合格批號(hào)是否有處理或再加工記錄？

c．所用設(shè)備的文件

所有主要設(shè)備的維護(hù)、滅菌和性能的記錄應(yīng)以某種方式使其狀態(tài)與生產(chǎn)批號(hào)相聯(lián)系。

1、設(shè)備的使用、清潔、滅菌和維護(hù)是否每一件都有單獨(dú)的記錄？

2、這些記錄是否如上述注明日期、簽名？

3、這些記錄是否包括產(chǎn)品批的資料，包括一致的批號(hào)和日期？

4、執(zhí)行和檢查設(shè)備維護(hù)情況的人員是否按6b項(xiàng)規(guī)定在產(chǎn)品批記錄上簽字？

七、動(dòng)物：質(zhì)量、房屋和管理

許多生物制品生產(chǎn)和質(zhì)控必需使用動(dòng)物。動(dòng)物的健康和適合使用目的十分重要。國(guó)家應(yīng)考慮制定有關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物保護(hù)的法律。a．動(dòng)物采購(gòu)

1、采購(gòu)動(dòng)物是否有sop？

2、是否由授權(quán)部門(mén)的專人定購(gòu)動(dòng)物？

3、動(dòng)物的供應(yīng)合同是否能保證動(dòng)物質(zhì)量穩(wěn)定一致？

4、若生產(chǎn)廠自己繁殖動(dòng)物，是否有飼養(yǎng)和監(jiān)測(cè)動(dòng)物群體的sop？

b．動(dòng)物的驗(yàn)收和評(píng)價(jià)

1、是否有驗(yàn)收動(dòng)物的sop？包括負(fù)責(zé)人的資歷和所要求的文件？

2、新驗(yàn)收的動(dòng)物是否放在檢疫室？

3、動(dòng)物在使用前是否有評(píng)價(jià)其健康狀況的sop？

c．動(dòng)物管理

1、是否有動(dòng)物安置、飼養(yǎng)、處理和管理的sop？

2、是否有鑒別和隔離任何患病動(dòng)物的sop？

3、任何動(dòng)物疾病的最后處理和預(yù)防措施是否記錄？

d．動(dòng)物的分配

1、生產(chǎn)和質(zhì)控用動(dòng)物的標(biāo)準(zhǔn)是否寫(xiě)入各有關(guān)sop？

2、分配給每一試驗(yàn)或用途的動(dòng)物是否有明顯的識(shí)別標(biāo)志？

e．設(shè)施

1、設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)膭?dòng)物室是否足以分開(kāi)飼養(yǎng)下列動(dòng)物：（1）動(dòng)物群體繁殖？（2）不同動(dòng)物種類(lèi)？（3）動(dòng)物檢疫？（4）患病動(dòng)物？

（5）用傳染性和非傳染性材料進(jìn)行試驗(yàn)的動(dòng)物？

2、是否有收集和處理動(dòng)物垃圾和死動(dòng)物的設(shè)施和sop，以最大限度減少疾病傳染和環(huán)境污染。

3、是否有動(dòng)物用品和設(shè)備，包括籠具和架子的清洗、消毒、滅菌、維護(hù)的設(shè)施和sop？

4、設(shè)備、動(dòng)物飼料和墊料是否有分開(kāi)的能防止傳染／污染的貯存場(chǎng)所，必要時(shí)有冷藏設(shè)備？

5、動(dòng)物接種，取樣，無(wú)菌外科手術(shù)，尸體解剖，放射照相，組織學(xué)和其他試驗(yàn)是否有專門(mén)指定的場(chǎng)所？

6、設(shè)備的布置是否適于操作、檢查、清潔和維護(hù)？

7、動(dòng)物設(shè)施的工作人員是否有單獨(dú)的柜子、淋浴設(shè)備、衛(wèi)生間和洗手設(shè)備？

8、是否有效力適當(dāng)?shù)沫h(huán)境控制系統(tǒng)？

9、是否有防治害蟲(chóng)措施，是否有記錄，是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證和質(zhì)量保證部門(mén)批準(zhǔn)，并不干擾試驗(yàn)和動(dòng)物的健康？

八、質(zhì)量保證

質(zhì)量保證為確保所有產(chǎn)品、物料、設(shè)備、廠房和人員符合gmp要求，使生產(chǎn)保持質(zhì)量穩(wěn)定一致。

a一般情況

1、供貨人、合同、顧問(wèn)？

2、他們的資歷？

3、適時(shí)修正文件？ b sop l、所有生產(chǎn)和質(zhì)控活動(dòng)是否都有經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的書(shū)面sop？

2、sop是否每年審查一次？

3、sop的修訂是否經(jīng)授權(quán)人批準(zhǔn)？

4、是否有分發(fā)sop和撤消sop的制度？ c．設(shè)備

1、所有設(shè)備中否有驗(yàn)證和定期再驗(yàn)證制度，包括維修后的再驗(yàn)證？

2、所有儀器是否有校正制度？

3、所有偏離標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格或設(shè)備故障是否有報(bào)告、檢查和記錄制度？

d環(huán)境控制 是否監(jiān)測(cè)：

1、空氣中的微生物？

2、空氣中的塵粒？

3、設(shè)施、設(shè)備表面的微生物？

4、壓縮氣體中的微生物？

5、壓縮氣體中的塵粒？

6、水中的微生物？ e中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品

1、最終產(chǎn)品、中間產(chǎn)物（必要時(shí)）是否進(jìn)行穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)？

2、中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品是否有待檢和簽發(fā)制度，包括清楚標(biāo)示其狀態(tài)（待檢，已簽發(fā)，不合格）？

3、不符合要求和回收的產(chǎn)品是否有經(jīng)質(zhì)控部門(mén)批準(zhǔn)后進(jìn)行再加工的制度？

4、是否有收到現(xiàn)場(chǎng)投訴后迅速審查和調(diào)查研究的制度？

5、是否有迅速、有效收回產(chǎn)品的制度？ f質(zhì)量控制

1、質(zhì)控部門(mén)是否是脫離開(kāi)生產(chǎn)部門(mén)獨(dú)立的？

2、所有質(zhì)控方法是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證？

3、質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室是否有說(shuō)明抽樣、檢驗(yàn)、記錄和產(chǎn)品簽發(fā)標(biāo)準(zhǔn)的sop？

4、質(zhì)控部門(mén)監(jiān)測(cè)生產(chǎn)連續(xù)一致性是否進(jìn)行趨向分析？

5、可能與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的決定是否由質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室做出？

g．檢查

1、是否有對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)所和質(zhì)控場(chǎng)所定期進(jìn)行自檢的制度？

2、檢查之后是否監(jiān)督采取措施糾正不足之處？

3、國(guó)家質(zhì)控當(dāng)局檢查生產(chǎn)廠之后是否有貫徹所提出任一建議的制度？

4、按合同在外單位生產(chǎn)或檢定時(shí)是否有檢查合同單位的制度？

九、標(biāo)示、包裝和銷(xiāo)售

應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)控制標(biāo)示和包裝作業(yè)的必要性，因?yàn)榇蟛糠只厥盏漠a(chǎn)品都是因標(biāo)示錯(cuò)誤或使用未經(jīng)批準(zhǔn)的標(biāo)示材料造成。必須實(shí)施能防止類(lèi)似混淆的措施。

a．包裝材料

1、原有的和印制的包裝材料是否有標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格，闡明質(zhì)量和數(shù)量要求？

2、是否有驗(yàn)收、抽樣和檢驗(yàn)包裝材料的sop？

3、驗(yàn)收的材料從待檢至簽發(fā)前，是否保存在有控制的安全場(chǎng)所？

4、已簽發(fā)的材料是否保存在有控制的場(chǎng)所，并有賬目登記？

5、每批材料是否有檢驗(yàn)或參考號(hào)，供追蹤或檢驗(yàn)用？

6、所有標(biāo)簽原本在用前是否經(jīng)國(guó)家質(zhì)控當(dāng)局批準(zhǔn)，并已批準(zhǔn)的標(biāo)簽主檔案是否由負(fù)責(zé)人掌管？

b．標(biāo)示和包裝作業(yè)

1、標(biāo)示和包裝作業(yè)設(shè)備是否有sop？材料的運(yùn)送是否便于操作？

2、標(biāo)示和包裝作業(yè)是否有硬件分隔，以防止產(chǎn)品或包裝材料混淆？

3、當(dāng)更換產(chǎn)品時(shí)是否查清標(biāo)簽發(fā)放數(shù)、使用數(shù)，必要時(shí)，退庫(kù)數(shù)？包裝批記錄是否能反映這些情況？

4、更換產(chǎn)品是否有容許限度？超過(guò)限度時(shí)應(yīng)采取什么措施？

5、所有標(biāo)示材料是否計(jì)數(shù)，包括作業(yè)過(guò)程中損壞的，末用過(guò)的和完工時(shí)損壞的？

6、每次標(biāo)示作業(yè)前和后是否檢查該生產(chǎn)線，是否作成文件并由負(fù)責(zé)人簽字？

7、每次作業(yè)是否在顯著處標(biāo)明產(chǎn)品名稱、含量和批號(hào)？

8、產(chǎn)品標(biāo)示或包裝，包括印刷文字質(zhì)量是否充分進(jìn)行在線質(zhì)控？

9、在標(biāo)示作業(yè)前和后是否對(duì)所用設(shè)備的正確性進(jìn)行檢查核對(duì)？

10、是否記錄標(biāo)示和包裝作業(yè)的時(shí)間和溫度限度？

11、是否有異常事故和所采取適當(dāng)質(zhì)保措施的記錄？

12、在標(biāo)示作業(yè)之前，確定批號(hào)和失效期是否有質(zhì)控程序？

13、印制的標(biāo)簽和包裝材料樣品是否與產(chǎn)品批記錄一并保存？

14、等待質(zhì)控部門(mén)簽證的成品是否有分開(kāi)的安全貯存場(chǎng)所？

c．貯存和銷(xiāo)售

必須有能使產(chǎn)品效力或嚴(yán)重不良反應(yīng)事故或其他異常情況與特定批號(hào)相聯(lián)系的文件，以便追溯所有生產(chǎn)和質(zhì)控步驟，迅速將任一批號(hào)有關(guān)產(chǎn)品收回。

l、是否有能迅速查明收到任何數(shù)量特定批號(hào)產(chǎn)品的所有用戶記錄？

2、產(chǎn)品在發(fā)出前是否有保存時(shí)間、溫度和其他條件的記錄？

3、發(fā)給用戶每批產(chǎn)品的記錄是否標(biāo)明日期、數(shù)量和包裝方式？

4、已發(fā)往裝運(yùn)場(chǎng)所的成品保存是否有sop？

5、倉(cāng)儲(chǔ)是否有sop？

6、是否有說(shuō)明發(fā)貨、最終運(yùn)輸條件和銷(xiāo)售網(wǎng)保存要求的sop？

7、運(yùn)輸方法是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，并進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)？

8、記錄是否詳細(xì)并可采取挽救措施，迅速收回任一批號(hào)產(chǎn)品？產(chǎn)品的回收過(guò)程是否由授權(quán)人負(fù)責(zé)？

9、記錄是否保存到產(chǎn)品過(guò)效期后2年？

十、封閉規(guī)范

在生物制品生產(chǎn)中有可能使用對(duì)員工、環(huán)境或正在生產(chǎn)中的其他產(chǎn)品有危險(xiǎn)的致病因子或微生物。許多國(guó)家和who（實(shí)驗(yàn)室生物安全手冊(cè)）都根據(jù)危險(xiǎn)的等級(jí)制定了封閉標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)計(jì)所用設(shè)施、設(shè)備和制定sop都應(yīng)考慮上述要求，其要點(diǎn)如下：

a．設(shè)施的設(shè)計(jì)

1、空氣處理系統(tǒng)是否能維持設(shè)計(jì)的封閉水平（例如，送風(fēng)和排風(fēng)適合封閉所要求的水平）？

2、當(dāng)需要時(shí)，排風(fēng)系統(tǒng)是否裝有高效空氣過(guò)濾器（hepa濾器）？

3、hepa濾器是否可原位檢測(cè)？

4、生產(chǎn)區(qū)的空氣壓力與周?chē)鷧^(qū)域是否相適應(yīng)？

5、房間的設(shè)計(jì)是否適于清潔和去污染？

6、若操作要求設(shè)洗手池，是否靠近房間的出口？

7、封閉區(qū)的管線是否正確地密封？

8、所有液體和氣體供應(yīng)是否有防止回流裝置，以防止這些系統(tǒng)被污染？

9、保護(hù)排水用放泄彎管的維護(hù)是否正確？ b．設(shè)備

1、一次封閉設(shè)備的設(shè)計(jì)是否能限制或防止操作人員接觸微生物？

2、設(shè)備的設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)和安裝是否容易去除污染和進(jìn)行清潔？

3、所用生物安全操作臺(tái)的安全等級(jí)是否與有關(guān)微生物相適應(yīng)？是否每年驗(yàn)證一 次？

4、生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)是否能最大限度減少氣溶膠產(chǎn)生（包括取樣裝置）？

5、生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)是否能將生物體封閉在密閉系統(tǒng)中（例如，培養(yǎng)罐或其他培養(yǎng)容器）？設(shè)備的密封和機(jī)械裝置的設(shè)計(jì)是否能防止泄漏？排放的氣體是否通過(guò)hepa濾器及/或焚化？

6、生產(chǎn)設(shè)備是否能用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的滅活方法去除污染？

c．操作規(guī)范和操作

1、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備去除污染是否有標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，去污染方法是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，對(duì)其性能是否進(jìn)行監(jiān)測(cè)？

2、設(shè)備是否定期進(jìn)行封閉度檢測(cè)？

3、在發(fā)生封閉的內(nèi)容物泄漏或溢出事故時(shí)，是否有采取應(yīng)急措施的sop，并展示出措施的要點(diǎn)？

4、是否展示出發(fā)生事故時(shí)需聯(lián)系的負(fù)責(zé)人名單？

5、工作人員是否經(jīng)過(guò)處理致病因子和使用封閉設(shè)備的專門(mén)培訓(xùn)？

6、是否有按封閉等級(jí)規(guī)定服裝標(biāo)記的sop，進(jìn)出該區(qū)否進(jìn)行控制和安全防護(hù)，是否展示出授權(quán)進(jìn)入人員的名單？

7、需要的地方是否有淋浴？

8、是否有健康和醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)計(jì)劃？

9、用密閉裝置或容器將微生物運(yùn)進(jìn)和運(yùn)出該區(qū)是否有sop

十一、衛(wèi)生和清潔

生產(chǎn)和各方面均應(yīng)實(shí)行高標(biāo)準(zhǔn)的清潔和衛(wèi)生。清潔和衛(wèi)生的范圍包括人員、廠房、設(shè)備和儀器、生產(chǎn)用物料和容器，清潔劑和消毒劑，以及能成為產(chǎn)品污染源的任何物品。應(yīng)通過(guò)全面的清潔衛(wèi)生綜合措施消除潛在污染源。

1、殺蟲(chóng)：（1）是否有控制害蟲(chóng)計(jì)劃，是否遵照?qǐng)?zhí)行？（2）是否使用殺蟲(chóng)劑？

（3）使用殺蟲(chóng)劑是否進(jìn)行控制以免污染產(chǎn)品？（4）是否有殺蟲(chóng)劑使用記錄？（5）殺蟲(chóng)劑的保存是否進(jìn)行控制？

（6）所用殺蟲(chóng)劑和使用計(jì)劃是否經(jīng)質(zhì)量保證部門(mén)批準(zhǔn)？

2、污水、廢棄物和垃圾是否進(jìn)行控制和／或安全、及時(shí)進(jìn)行衛(wèi)生處理？

3、在適當(dāng)場(chǎng)所放置的廢棄物容器的結(jié)構(gòu)是否適當(dāng)？

4、裝袋/箱物品是否保存在車(chē)間以外，并留出間隔，便于清潔和識(shí)別？

5、清潔：

（1）是否有規(guī)定清潔責(zé)任的書(shū)面規(guī)程？

（2）是否有詳細(xì)說(shuō)明清潔時(shí)間進(jìn)度、方法、用具和用品的規(guī)程？（3）上述方法的效果是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證？（4）上述規(guī)程是否遵照?qǐng)?zhí)行？

6、清潔用的器具和化學(xué)藥品的保存是否適當(dāng)

藥品gmp檢查指南解讀篇四

藥品gmp認(rèn)證申報(bào)材料指南

1.《藥品gmp認(rèn)證申請(qǐng)書(shū)》

1.1申請(qǐng)書(shū)中各項(xiàng)目應(yīng)填寫(xiě)完整；

1.2企業(yè)名稱、注冊(cè)地址、生產(chǎn)地址與《藥品生產(chǎn)許可證》上的內(nèi)容一致，英文填寫(xiě)完整；

1.3法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)與《藥品生產(chǎn)許可證》上的內(nèi)容一致；

1.4生產(chǎn)類(lèi)別、原料藥生產(chǎn)品種（個(gè)）、制劑生產(chǎn)品種（個(gè)）、常年生產(chǎn)品種（個(gè)）應(yīng)填寫(xiě)此次認(rèn)證的品種情況；

1.5申請(qǐng)認(rèn)證范圍應(yīng)在許可范圍內(nèi)，英文填寫(xiě)完整；

1.6企業(yè)全部制劑劑型、生物制品品種、原料藥車(chē)間、中藥提取車(chē)間名稱應(yīng)填寫(xiě)企業(yè)全部生產(chǎn)線；

1.7此次認(rèn)證不涉及的生產(chǎn)線在“本次認(rèn)證范圍年生產(chǎn)能力”和“本次認(rèn)證制劑生產(chǎn)線數(shù)(條)”處填“0”。

1.8本次申請(qǐng)認(rèn)證范圍擁有兩條以上（含兩條）生產(chǎn)線的，應(yīng)分別描述；

1.9“生產(chǎn)劑型和品種表”中應(yīng)填寫(xiě)此次認(rèn)證涉及的劑型和品種情況，并按照劑型歸類(lèi)；

1.10企業(yè)申請(qǐng)認(rèn)證范圍均應(yīng)有相應(yīng)的品種；

1.11車(chē)間名稱、生產(chǎn)線應(yīng)與資料中敘述的藥品生產(chǎn)車(chē)間一致；

1.12有中藥前處理車(chē)間及提取車(chē)間的應(yīng)注明；

2.《藥品生產(chǎn)許可證》和營(yíng)業(yè)執(zhí)照復(fù)印件

2.1應(yīng)在有效期內(nèi)；

2.2《藥品生產(chǎn)許可證》和營(yíng)業(yè)執(zhí)照相關(guān)內(nèi)容應(yīng)一致；

2.3《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》應(yīng)有年檢章。

3.藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理自查情況

3.1到期認(rèn)證的應(yīng)提供原認(rèn)證證書(shū)復(fù)印件；

3.2上次gmp認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查不合格項(xiàng)目情況表；

3.3前次認(rèn)證缺陷項(xiàng)目的整改情況；

3.4企業(yè)概況和歷史沿革情況應(yīng)包含以下內(nèi)容：企業(yè)原名或前身，改為現(xiàn)公司的時(shí)間，企業(yè)占地面積，綠化面積，綠化率等；通過(guò)gmp認(rèn)證的情況；本次申請(qǐng)認(rèn)證車(chē)間的竣工時(shí)間，面積，凈化面積，年設(shè)計(jì)能力，車(chē)間生產(chǎn)品種的情況等；

3.5證書(shū)期滿重新認(rèn)證企業(yè)軟、硬件條件的變化情況；

3.6本次認(rèn)證品種相對(duì)應(yīng)的車(chē)間及生產(chǎn)線情況；

3.7如有原料藥應(yīng)分別寫(xiě)明合成及精制車(chē)間情況；

3.8如有原料藥多品種或制劑多劑型共用生產(chǎn)線的情況，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明；

3.9人員培訓(xùn)情況；

3.10倉(cāng)儲(chǔ)情況并說(shuō)明陰涼庫(kù)、冷藏庫(kù)和危險(xiǎn)品庫(kù)情況；

3.11化驗(yàn)室情況；

3.12公用設(shè)施，水、電、汽供應(yīng)情況；

3.13工藝用水制備情況；

3.14空氣凈化系統(tǒng)情況；

3.15物料管理情況；

3.16衛(wèi)生管理情況；

3.17生產(chǎn)管理情況；

3.18質(zhì)量管理情況；

3.19投訴處理及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理情況。

4.企業(yè)組織機(jī)構(gòu)圖（注明各部門(mén)名稱、相互關(guān)系、部門(mén)負(fù)責(zé)人）；

4.1分別提供組織機(jī)構(gòu)圖、質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)圖、生產(chǎn)管理組織機(jī)構(gòu)圖共三張圖；

4.2質(zhì)量部門(mén)負(fù)責(zé)人與生產(chǎn)部門(mén)負(fù)責(zé)人不得兼任；

4.3合理的組織機(jī)構(gòu)圖，并注明各部門(mén)名稱、相互關(guān)系、部門(mén)負(fù)責(zé)人；

4.4生產(chǎn)部門(mén)負(fù)責(zé)人應(yīng)擔(dān)當(dāng)企業(yè)全部生產(chǎn)線管理職責(zé)。

5.人員情況

5.1應(yīng)提供企業(yè)負(fù)責(zé)人、部門(mén)負(fù)責(zé)人簡(jiǎn)歷和登記表，登記表中應(yīng)有姓名、學(xué)歷、畢業(yè)院校、專業(yè)、職稱、職務(wù)、所在部門(mén)、崗位、從藥年限等內(nèi)容；

5.2主管生產(chǎn)和質(zhì)量的企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)；

5.3生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的部門(mén)負(fù)責(zé)人應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)；

5.4依法經(jīng)過(guò)資格認(rèn)定的藥學(xué)及相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員、工程技術(shù)人員、技術(shù)工人登記表應(yīng)有姓名、學(xué)歷、畢業(yè)院校、專業(yè)、職稱、職務(wù)、所在部門(mén)、崗位、從藥年限等內(nèi)容；

5.5高、中、初級(jí)技術(shù)人員占全體員工的比例情況表。

6.品種情況

6.3企業(yè)生產(chǎn)全部劑型和品種表（同時(shí)申報(bào)excel格式電子版文件）應(yīng)含通用名、規(guī)格、劑型、批準(zhǔn)文號(hào)等內(nèi)容；

6.4本次認(rèn)證范圍劑型和品種表應(yīng)含通用名、規(guī)格、劑型、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、批準(zhǔn)文號(hào)、并注明常年生產(chǎn)品種；

6.1各個(gè)品種的注冊(cè)證或批件（按照本次認(rèn)證范圍劑型和品種表順序排列）上的品名、規(guī)格、批準(zhǔn)文號(hào)與劑型品種表填寫(xiě)應(yīng)一致；

6.2各個(gè)品種的注冊(cè)證或批件上企業(yè)名稱及生產(chǎn)地址與《藥品生產(chǎn)許可證》中一致；

6.5應(yīng)提供本次認(rèn)證涉及的常年生產(chǎn)品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（按照本次認(rèn)證范圍劑型和品種表順序排列）；試行標(biāo)準(zhǔn)期滿應(yīng)附試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正受理單；

6.6新藥應(yīng)附質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、新藥證書(shū)及生產(chǎn)批件等有關(guān)文件材料；

6.7申請(qǐng)認(rèn)證品種的生產(chǎn)批準(zhǔn)證明文件復(fù)印件應(yīng)齊全；

6.8有青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、性激素類(lèi)避孕藥、激素類(lèi)、抗腫瘤類(lèi)品種的應(yīng)予以注明；原料藥應(yīng)有紅外檢測(cè)儀并提供標(biāo)簽和內(nèi)包材注冊(cè)證。

7.廠區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)、質(zhì)量檢驗(yàn)平面布置圖

7.1企業(yè)周?chē)h(huán)境圖應(yīng)注明企業(yè)周?chē)缆贰⑾噜弳挝坏拿Q；

7.2企業(yè)總平面布置圖應(yīng)注明企業(yè)廠區(qū)內(nèi)所有車(chē)間位置、名稱或車(chē)間編號(hào)，并注明申請(qǐng)認(rèn)證車(chē)間位置、名稱或車(chē)間編號(hào)，注明質(zhì)檢場(chǎng)所位置，注明倉(cāng)儲(chǔ)位置，危險(xiǎn)品庫(kù)位置；

7.3青霉素類(lèi)生產(chǎn)車(chē)間應(yīng)有獨(dú)立的建筑物；

7.4性激素類(lèi)避孕藥品生產(chǎn)廠房應(yīng)與其他藥品生產(chǎn)廠房分開(kāi)，并予以注明；

7.5中藥材前處理、提取操作與制劑生產(chǎn)區(qū)域分開(kāi)；

7.6β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類(lèi)藥物生產(chǎn)廠房應(yīng)與其他藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴(yán)格分開(kāi)，并予以注明；

7.7倉(cāng)儲(chǔ)平面布置圖需注明合格品庫(kù)、不合格品庫(kù)、陰涼庫(kù)、冷藏庫(kù)、危險(xiǎn)品庫(kù)等情況；并標(biāo)明取樣室（如有）位置及其潔凈級(jí)別，取樣室潔凈級(jí)別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致；

7.8中藥材的庫(kù)房應(yīng)分別標(biāo)明原料庫(kù)與凈料庫(kù)；

7.9各類(lèi)實(shí)驗(yàn)室（例如：理化實(shí)驗(yàn)室、中藥標(biāo)本室、留樣室等）應(yīng)與藥品生產(chǎn)區(qū)域分開(kāi)；

7.10質(zhì)量檢驗(yàn)場(chǎng)所平面圖需注明各功能間名稱，微生物限度檢測(cè)室、陽(yáng)性菌室、無(wú)菌室、生物效價(jià)檢測(cè)室應(yīng)注明平面布置及潔凈級(jí)別。

8.生產(chǎn)車(chē)間概況

8.1生產(chǎn)車(chē)間所在建筑物每層用途和車(chē)間的平面布局，建筑面積、潔凈區(qū)、空氣凈化系統(tǒng)等情況，其中對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)、避孕藥、激素類(lèi)、抗腫瘤類(lèi)、放射性藥品等的生產(chǎn)區(qū)域、空氣凈化系統(tǒng)及設(shè)備情況進(jìn)行重點(diǎn)描述；

8.2車(chē)間平面圖應(yīng)注明各功能間名稱，如有中藥前處理車(chē)間、中藥提取車(chē)間，也應(yīng)有工藝布局平面圖，標(biāo)明空氣潔凈級(jí)別，標(biāo)明人流物流走向；

8.3潔凈車(chē)間風(fēng)管平面圖中送風(fēng)口、回風(fēng)口和排風(fēng)口應(yīng)明確標(biāo)識(shí)，送風(fēng)管、回風(fēng)管、排風(fēng)管應(yīng)該清晰明確；

8.4工藝設(shè)備平面布置圖應(yīng)與所生產(chǎn)品種工藝相匹配，平面圖中所標(biāo)識(shí)的設(shè)備安裝位置應(yīng)與企業(yè)生產(chǎn)實(shí)際一致，設(shè)備型號(hào)和名稱應(yīng)明確標(biāo)注；

8.5原料藥應(yīng)有合成工序、精制工序設(shè)備平面布置圖；

8.6激素類(lèi)、抗腫瘤類(lèi)藥物使用的獨(dú)立設(shè)備應(yīng)注明。

9.認(rèn)證劑型或品種的工藝流程圖

9.1本次認(rèn)證劑型或品種工藝流程圖應(yīng)齊全；

9.2應(yīng)注明主要過(guò)程控制點(diǎn)及控制項(xiàng)目；

9.3中藥制劑工藝含前處理及提取的應(yīng)有前處理及提取工藝流程圖；

9.4原料藥應(yīng)包括合成工藝及精制工藝流程圖。

10.關(guān)鍵工序、主要設(shè)備、制水系統(tǒng)及空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證情況；

10.1驗(yàn)證情況表中內(nèi)容應(yīng)完整；

10.2驗(yàn)證情況表上應(yīng)有驗(yàn)證名稱、驗(yàn)證時(shí)間、驗(yàn)證周期等內(nèi)容；

10.3驗(yàn)證情況表中應(yīng)涵蓋本此申請(qǐng)認(rèn)證品種的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證；

10.4應(yīng)有主要生產(chǎn)設(shè)備的驗(yàn)證情況；

10.5設(shè)備驗(yàn)證情況應(yīng)與設(shè)備平面圖上的內(nèi)容相匹配；

10.6多品種共用設(shè)備應(yīng)有設(shè)備清潔驗(yàn)證情況；

10.7應(yīng)有工藝用水系統(tǒng)安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、水質(zhì)監(jiān)控和系統(tǒng)消毒等驗(yàn)證情況；

10.8應(yīng)有本次認(rèn)證劑型和品種的所有生產(chǎn)車(chē)間空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證，包括安裝確認(rèn)、運(yùn)行確

認(rèn)；

10.9無(wú)菌藥品生產(chǎn)潔凈廠房應(yīng)有環(huán)境消毒方法及效果驗(yàn)證。

11.檢驗(yàn)儀器、儀表、量具、衡器校驗(yàn)情況

11.1校驗(yàn)情況表內(nèi)容應(yīng)完整，應(yīng)提供相關(guān)儀器、儀表、量具、衡器的校驗(yàn)情況一覽表，包括名稱、型號(hào)、校驗(yàn)日期、校驗(yàn)周期、校驗(yàn)結(jié)果和校驗(yàn)單位等內(nèi)容；

11.2儀器、儀表、量具、衡器的校驗(yàn)情況表中應(yīng)涵蓋與認(rèn)證品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的所有檢驗(yàn)儀器、與生產(chǎn)設(shè)備相關(guān)的所有儀表以及生產(chǎn)中使用的量具、衡器等。

12.企業(yè)生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理文件目錄

12.1文件目錄中應(yīng)涵蓋此次申報(bào)認(rèn)證的劑型和品種相關(guān)的所有生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理文件。

13.企業(yè)符合消防和環(huán)保要求的證明文件

13.1應(yīng)有法定部門(mén)的消防、環(huán)保證明文件；證明文件應(yīng)在有效期內(nèi)并涵蓋此次申請(qǐng)認(rèn)證的生產(chǎn)線（或車(chē)間）。

14.其他證明文件

14.1應(yīng)報(bào)送資質(zhì)單位（如省食品藥品檢驗(yàn)所）出具的潔凈室檢測(cè)報(bào)告；

14.2申報(bào)認(rèn)證的常年生產(chǎn)品種有中藥前處理及提取的，如委托生產(chǎn)應(yīng)有省局批件，批件應(yīng)在有效期內(nèi)，因故暫未生產(chǎn)的常年生產(chǎn)品種可以暫時(shí)不進(jìn)行委托生產(chǎn)，但企業(yè)需要提交情況說(shuō)明；

14.3如企業(yè)有委托檢驗(yàn)項(xiàng)目，應(yīng)提供省局備案批文；

14.4新開(kāi)辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新增生產(chǎn)范圍申請(qǐng)藥品gmp認(rèn)證的，除報(bào)送上述1-13部分材料外，還須報(bào)送認(rèn)證范圍涉及品種的批生產(chǎn)記錄復(fù)印件。

15、申請(qǐng)材料真實(shí)性的自我保證聲明，并對(duì)所提交材料作出如有虛假承擔(dān)法律責(zé)任的承諾；

16、申辦人身份證復(fù)印件；申辦人不是法定代表人的，還應(yīng)提交法定代表人委托書(shū)。

藥品gmp檢查指南解讀篇五

藥品gmp檢查要點(diǎn)

藥品gmp檢查要點(diǎn)包括化學(xué)藥品注射劑gmp檢查要點(diǎn)、中藥注射劑gmp檢查要點(diǎn)、血液制品gmp檢查要點(diǎn)、重組產(chǎn)品gmp檢查要點(diǎn)、疫苗菌苗gmp檢查要點(diǎn)等，遵循以下原則。

一、檢查要與品種相結(jié)合

根據(jù)申請(qǐng)認(rèn)證的劑型，選擇該劑型中產(chǎn)量大、工藝復(fù)雜、質(zhì)量不穩(wěn)定等高風(fēng)險(xiǎn)品種，從原料購(gòu)進(jìn)到成品出廠進(jìn)行全過(guò)程檢查。每個(gè)劑型至少選擇3個(gè)品種，不足3個(gè)品種的全部檢查。

二、檢查要與品種的生產(chǎn)工藝相結(jié)合

核對(duì)并確認(rèn)其是否能夠按其注冊(cè)申報(bào)的處方和工藝生產(chǎn)。

三、措施和工藝參數(shù)應(yīng)有驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持

要檢查關(guān)鍵工藝參數(shù)的驗(yàn)證資料對(duì)激素類(lèi)或抗腫瘤類(lèi)化學(xué)藥品與其它藥品共用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)的，要重點(diǎn)檢查其防止交叉污染的措施及驗(yàn)證數(shù)據(jù)。

四、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的真實(shí)運(yùn)作情況

檢查生產(chǎn)和質(zhì)量管理的現(xiàn)狀和各種記錄、臺(tái)帳、憑證，從深層次查清其真實(shí)運(yùn)作情況，即要從表象查到真相。

（一）化學(xué)藥品注射劑gmp檢查要點(diǎn)

根據(jù)藥品gmp原則要求，結(jié)合注射劑生產(chǎn)影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提出化學(xué)藥品注射劑gmp跟蹤檢查要點(diǎn)，旨在督查企業(yè)質(zhì)量保證體系的變更情況和實(shí)際運(yùn)行狀態(tài)。檢查組須對(duì)如下內(nèi)容按照藥品gmp要求，逐一核實(shí)，并詳細(xì)陳述。

1、藥品gmp認(rèn)證檢查提出缺陷項(xiàng)目的整改落實(shí)情況。

2、企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)是否有變動(dòng)、是否能夠確保履行職責(zé)；企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人及其人員、質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人及其人員、藥品生產(chǎn)、物料管理負(fù)責(zé)人員專業(yè)、學(xué)歷、資歷及其履行職責(zé)的實(shí)際能力。

3、生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉(cāng)儲(chǔ)條件、檢測(cè)儀器等是否發(fā)生變更及其符合藥品gmp情況。

4、新增生產(chǎn)品種的工藝驗(yàn)證及相關(guān)文件的補(bǔ)充和完善情況；生產(chǎn)規(guī)模及其生產(chǎn)品種擴(kuò)增或調(diào)整與生產(chǎn)及檢驗(yàn)?zāi)芰κ欠衿ヅ洹?/p>

5、物料供應(yīng)商審計(jì)，包括選擇原則、審計(jì)內(nèi)容、實(shí)地考核周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計(jì)人員資格、批準(zhǔn)及變更供應(yīng)商的審批程序等是否能夠確保物料質(zhì)量；是否與物料供應(yīng)商簽定合同；物料驗(yàn)收、抽樣、檢驗(yàn)、發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)、程序及其執(zhí)行情況。

6、物料及產(chǎn)品按規(guī)定條件秩序合理存放，有明確的狀態(tài)標(biāo)志；貨位卡內(nèi)容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)，其驗(yàn)證情況。

7、空氣凈化系統(tǒng)的溫度、濕度、換氣次數(shù)、風(fēng)速、風(fēng)壓、自凈時(shí)間、塵埃粒子和微生物等控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)周期、檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)偏差的處理措施；生產(chǎn)廠房及空氣凈化系統(tǒng)清潔消毒方法、消毒周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；高效過(guò)濾器更換標(biāo)準(zhǔn)、更換周期及其驗(yàn)證情況。

8、制水系統(tǒng)及其驗(yàn)證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統(tǒng)運(yùn)行方式；⑵注射用水制備、儲(chǔ)存、分配、使用方式；⑶系統(tǒng)清潔、消毒方法、消毒周期、驗(yàn)證周期及其確定依據(jù)、執(zhí)行情況。

9、壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過(guò)濾器完整性測(cè)試、更換周期確定依據(jù)及其執(zhí)行情況。

10、配制藥液到滅菌或除菌過(guò)濾的時(shí)間間隔、除菌過(guò)濾操作環(huán)境以及無(wú)菌藥液到分裝的轉(zhuǎn)運(yùn)方式、時(shí)間間隔；待凍干中間產(chǎn)品的滯留時(shí)間、待滅菌的中間產(chǎn)品滯留時(shí)間及其驗(yàn)證；無(wú)菌過(guò)濾器完整性試驗(yàn)；是否對(duì)待滅菌的中間產(chǎn)品污染菌總數(shù)（包括需氧菌和耐熱孢子）規(guī)定限度并遵照?qǐng)?zhí)行。

11、無(wú)菌分裝環(huán)境、設(shè)備（單機(jī)、聯(lián)動(dòng)線及其生產(chǎn)廠家）、過(guò)程監(jiān)控等及其再驗(yàn)證。更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標(biāo)準(zhǔn)、配制是否經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時(shí)間等是否能夠防止污染；同一操作區(qū)有兩臺(tái)或數(shù)臺(tái)分裝機(jī)同時(shí)生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)劃分及防止混淆的措施。

12、直接接觸中間產(chǎn)品、激素類(lèi)產(chǎn)品、抗腫瘤類(lèi)產(chǎn)品與普通化學(xué)藥品，以及非最終滅菌注射劑與最終滅菌注射劑共用生產(chǎn)設(shè)備與設(shè)施，更換品種時(shí)清潔方法及其有效的驗(yàn)證，如清潔指標(biāo)成分確定依據(jù)、取樣位置、取樣方法、挑戰(zhàn)性試驗(yàn)、檢測(cè)方法、判斷標(biāo)準(zhǔn)等。

13、滅菌設(shè)備容量與生產(chǎn)規(guī)模匹配程度；滅菌設(shè)備熱穿透試驗(yàn)、熱分布試驗(yàn)、最大量、最小量及生物指示劑驗(yàn)證數(shù)據(jù)；滅菌溫度監(jiān)測(cè)方式、滅菌時(shí)間、fo值、壓力控制及記錄。不同時(shí)間、不同滅菌設(shè)備產(chǎn)品批號(hào)劃分及滅菌前后防止混淆的措施。

14、質(zhì)量控制部門(mén)是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行職責(zé)；對(duì)物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品實(shí)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，如部分檢驗(yàn)，其確定原則；采用的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)符合法規(guī)要求；按程序如實(shí)出具檢驗(yàn)報(bào)告；按規(guī)定留樣及觀察；如有委托檢驗(yàn)，其被委托方資質(zhì)、協(xié)議及其執(zhí)行情況；

15、批記錄（生產(chǎn)、包裝、檢驗(yàn)）檢查要覆蓋企業(yè)常年生產(chǎn)所有品種，每類(lèi)品種至少抽查3批記錄，不足3批的全部檢查；重點(diǎn)檢查企業(yè)是否按照注冊(cè)處方、工藝規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)及檢驗(yàn)，生產(chǎn)過(guò)程的物料平衡、偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內(nèi)容是否真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，字跡清晰、具有可追溯性。

16、質(zhì)量保證部門(mén)是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行物料抽樣及不合格的物料不準(zhǔn)投入生產(chǎn)、合格產(chǎn)品方可放行、不合格物料及成品處理等職責(zé)；會(huì)同有關(guān)部門(mén)對(duì)物料供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系進(jìn)行審計(jì)及評(píng)估，并嚴(yán)格履行質(zhì)量否決權(quán)。

17、銷(xiāo)售記錄能夠全面、準(zhǔn)確反映每批藥品的去向，必要時(shí)能夠追查并及時(shí)全部收回。

18、委托生產(chǎn)或接受委托生產(chǎn)是否符合國(guó)家規(guī)定。

19、企業(yè)是否發(fā)生過(guò)違反《藥品管理法》及其它法律法規(guī)行為，省級(jí)藥監(jiān)部門(mén)的處理意見(jiàn)或結(jié)果；本次檢查發(fā)現(xiàn)違法的具體行為。

（二）中藥注射劑gmp檢查要點(diǎn)

根據(jù)藥品gmp原則要求，結(jié)合中藥注射劑生產(chǎn)影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提出中藥注射劑gmp跟蹤檢查要點(diǎn)，旨在督查企業(yè)質(zhì)量保證體系的變更情況和實(shí)際運(yùn)行狀態(tài)。檢查組須對(duì)如下內(nèi)容按照藥品gmp要求，逐一核實(shí)，并詳細(xì)陳述。

1、藥品gmp認(rèn)證檢查提出缺陷項(xiàng)目的整改落實(shí)情況。

2、企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)是否有變動(dòng)、是否能夠確保履行職責(zé)；企業(yè)負(fù)責(zé)人、藥品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、物料管理負(fù)責(zé)人員是否保持相對(duì)穩(wěn)定，如變更是否具備相應(yīng)的資歷和能力。

3、生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉(cāng)儲(chǔ)條件、檢測(cè)儀器等是否發(fā)生變更及其符合藥品gmp情況。

4、新增生產(chǎn)品種的工藝驗(yàn)證及相關(guān)文件的補(bǔ)充和完善情況；生產(chǎn)規(guī)模及其生產(chǎn)品種擴(kuò)增或調(diào)整與生產(chǎn)及檢驗(yàn)?zāi)芰κ欠衿ヅ洹?/p>

5、物料供應(yīng)商審計(jì)，包括選擇原則、審計(jì)內(nèi)容、實(shí)地考核周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計(jì)人員資格、批準(zhǔn)及變更供應(yīng)商的審批程序等是否能夠確保物料質(zhì)量；如購(gòu)用中藥飲片，其中藥材來(lái)源、產(chǎn)地是否有明確；是否與物料供應(yīng)商簽訂合同；物料驗(yàn)收、抽樣、檢驗(yàn)、發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)、程序及其執(zhí)行情況。

6、中藥材產(chǎn)地保持相對(duì)穩(wěn)定；藥材、中藥飲片驗(yàn)收、抽樣、檢驗(yàn)、發(fā)放的原則及執(zhí)行情況；中藥提取采用的工藝用水標(biāo)準(zhǔn)；盛放中藥提取物的容器、轉(zhuǎn)運(yùn)方式、貯存場(chǎng)所及條件等控制污染的措施。

7、物料及產(chǎn)品按規(guī)定條件秩序合理存放，有明確的狀態(tài)標(biāo)志；貨位卡內(nèi)容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)，其驗(yàn)證情況。

8、空氣凈化系統(tǒng)的溫度、濕度、換氣次數(shù)、風(fēng)速、風(fēng)壓、自凈時(shí)間、塵埃粒子和微生物等控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)周期、檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)偏差的處理措施；生產(chǎn)廠房及空氣凈化系統(tǒng)清潔消毒方法、消毒周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；高效過(guò)濾器更換標(biāo)準(zhǔn)、更換周期及其驗(yàn)證情況。

9、制水系統(tǒng)及其驗(yàn)證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統(tǒng)運(yùn)行方式；⑵注射用水制備、儲(chǔ)存、分配、使用方式；⑶系統(tǒng)清潔、消毒方法、消毒周期、驗(yàn)證周期及其確定依據(jù)、執(zhí)行情況。

10、壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過(guò)濾器完整性測(cè)試、更換周期確定依據(jù)及其執(zhí)行情況。

11、配制藥液到滅菌或除菌過(guò)濾的時(shí)間間隔、除菌過(guò)濾操作環(huán)境以及無(wú)菌藥液到分裝的轉(zhuǎn)運(yùn)方式、時(shí)間間隔；待凍干中間產(chǎn)品的滯留時(shí)間、待滅菌的中間產(chǎn)品滯留時(shí)間及其驗(yàn)證；無(wú)菌過(guò)濾器完整性試驗(yàn)；是否對(duì)待滅菌的中間產(chǎn)品污染菌總數(shù)（包括需氧菌和耐熱孢子）規(guī)定限度并遵照?qǐng)?zhí)行。

12、無(wú)菌分裝環(huán)境、設(shè)備（單機(jī)、聯(lián)動(dòng)線及其生產(chǎn)廠家）、過(guò)程監(jiān)控等及其再驗(yàn)證。更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標(biāo)準(zhǔn)、配制是否經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時(shí)間等是否能夠防止污染；同一操作區(qū)有兩臺(tái)或數(shù)臺(tái)分裝機(jī)同時(shí)生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)劃分及防止混淆的措施。

13、非最終滅菌注射劑與最終滅菌注射劑共用生產(chǎn)設(shè)備與設(shè)施，更換品種時(shí)清潔方法及其有效的驗(yàn)證，如清潔指標(biāo)成分確定依據(jù)、取樣位置、取樣方法、挑戰(zhàn)性試驗(yàn)、檢測(cè)方法、判斷標(biāo)準(zhǔn)等。

14、滅菌設(shè)備容量與生產(chǎn)規(guī)模匹配程度；滅菌設(shè)備熱穿透試驗(yàn)、熱分布試驗(yàn)、最大量、最小量及生物指示劑驗(yàn)證數(shù)據(jù)；滅菌溫度監(jiān)測(cè)方式、滅菌時(shí)間、fo值、壓力控制及記錄。不同時(shí)間、不同滅菌設(shè)備產(chǎn)品批號(hào)劃分及滅菌前后防止混淆的措施。

15、質(zhì)量控制部門(mén)是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行職責(zé)；對(duì)物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品實(shí)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，如部分檢驗(yàn)，其確定原則；采用的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)符合法規(guī)要求；按程序如實(shí)出具檢驗(yàn)報(bào)告；按規(guī)定留樣及觀察；如有委托檢驗(yàn)，其被委托方資質(zhì)、協(xié)議及其執(zhí)行情況；

16、批記錄（生產(chǎn)、包裝、檢驗(yàn)）檢查要覆蓋企業(yè)常年生產(chǎn)所有品種，每類(lèi)品種至少抽查3批記錄，不足3批的，全部檢查；重點(diǎn)檢查企業(yè)是否按照注冊(cè)處方、工藝規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)及檢驗(yàn)，生產(chǎn)過(guò)程的物料平衡、偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內(nèi)容是否真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，字跡清晰、具有可追溯性。

17、質(zhì)量保證部門(mén)是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行物料抽樣及不合格的物料不準(zhǔn)投入生產(chǎn)、合格產(chǎn)品方可放行、不合格物料及成品處理等職責(zé)；會(huì)同有關(guān)部門(mén)對(duì)物料供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系進(jìn)行審計(jì)及評(píng)估，并嚴(yán)格履行質(zhì)量否決權(quán)。

18、銷(xiāo)售記錄能夠全面、準(zhǔn)確反映每批藥品的去向，必要時(shí)能夠追查并及時(shí)全部收回。

19、委托生產(chǎn)或接受委托生產(chǎn)是否符合國(guó)家規(guī)定。

20、企業(yè)是否發(fā)生過(guò)違反《藥品管理法》及其它法律法規(guī)行為，省級(jí)藥品監(jiān)督管理局的處理意見(jiàn)或結(jié)果；本次檢查發(fā)現(xiàn)違法的具體行為。

（三）血液制品gmp檢查要點(diǎn)

根據(jù)藥品gmp原則要求，結(jié)合血液制品生產(chǎn)影響質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提出血液制品gmp跟蹤檢查要點(diǎn)，旨在督查企業(yè)質(zhì)量保證體系的變更情況和實(shí)際運(yùn)行狀態(tài)。檢查組須對(duì)如下內(nèi)容按照藥品gmp要求，逐一核實(shí)，并詳細(xì)陳述。

1、藥品gmp認(rèn)證檢查提出缺陷項(xiàng)目的整改落實(shí)情況。

2、企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)是否有變動(dòng)、是否能夠確保履行職責(zé)；企業(yè)負(fù)責(zé)人、藥品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、物料管理負(fù)責(zé)人員是否保持相對(duì)穩(wěn)定，如變更是否具備相應(yīng)的資歷和能力。

3、生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉(cāng)儲(chǔ)條件、檢測(cè)儀器等是否發(fā)生變更及其符合藥品gmp情況。

4、新增生產(chǎn)品種的工藝驗(yàn)證及相關(guān)文件的補(bǔ)充和完善情況；生產(chǎn)規(guī)模及其生產(chǎn)品種擴(kuò)增或調(diào)整與生產(chǎn)及檢驗(yàn)?zāi)芰κ欠衿ヅ洹?/p>

5、原料血漿來(lái)源；是否與血漿站簽訂質(zhì)量保證合同；質(zhì)量考核頻次一次性套材使用情況；使用臨床用血漿的許可證明；發(fā)放套材數(shù)量與血漿數(shù)量對(duì)比情況。

6、原料血漿的運(yùn)輸、溫度監(jiān)控及其記錄方式；是否使用國(guó)家批簽發(fā)的檢測(cè)試劑對(duì)每人份血漿復(fù)檢；原料血漿自采集至使用的時(shí)間；不合格原料血漿的處理方式；廢棄的原料血漿袋的處理方式。

7、物料供應(yīng)商審計(jì)，包括選擇原則、審計(jì)內(nèi)容、實(shí)地考核周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計(jì)人員資格、批準(zhǔn)及變更供應(yīng)商的審批程序等是否能夠確保物料質(zhì)量；是否與物料供應(yīng)商簽定合同；物料驗(yàn)收、抽樣、檢驗(yàn)、發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)、程序及其執(zhí)行情況。

8、物料及產(chǎn)品按規(guī)定條件秩序合理存放，有明確的狀態(tài)標(biāo)志；貨位卡內(nèi)容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)，其驗(yàn)證情況；原液的儲(chǔ)存條件、儲(chǔ)存期限及其確定依據(jù)。

9、空氣凈化系統(tǒng)的溫度、濕度、換氣次數(shù)、風(fēng)速、風(fēng)壓、自凈時(shí)間、塵埃粒子和微生物等控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)周期、檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)偏差的處理措施；生產(chǎn)廠房及空氣凈化系統(tǒng)清潔消毒方法、消毒周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；高效過(guò)濾器更換標(biāo)準(zhǔn)、更換周期及其驗(yàn)證情況。

10、制水系統(tǒng)及其驗(yàn)證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統(tǒng)運(yùn)行方式；⑵注射用水制備、儲(chǔ)存、分配、使用方式；⑶系統(tǒng)清潔、消毒方法、消毒周期、驗(yàn)證周期及其確定依據(jù)、執(zhí)行情況。

11、壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過(guò)濾器完整性測(cè)試、更換周期確定依據(jù)及其執(zhí)行情況。

12、配制藥液到除菌過(guò)濾的時(shí)間間隔、除菌過(guò)濾操作環(huán)境以及無(wú)菌藥液到分裝的轉(zhuǎn)運(yùn)方式、時(shí)間間隔；待凍干中間產(chǎn)品的滯留時(shí)間；無(wú)菌過(guò)濾器完整性試驗(yàn)。

13、無(wú)菌分裝環(huán)境、設(shè)備（單機(jī)、聯(lián)動(dòng)線及其生產(chǎn)廠家）、過(guò)程監(jiān)控等及其再驗(yàn)證。更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標(biāo)準(zhǔn)、配制是否經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時(shí)間等是否能夠防止污染；同一操作區(qū)有兩臺(tái)或數(shù)臺(tái)分裝機(jī)同時(shí)生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)劃分及防止混淆的措施。

14、病毒滅活設(shè)備及設(shè)施驗(yàn)證，包括熱穿透試驗(yàn)、熱分布試驗(yàn)、最大量、最小量及其裝載量方式；溫度監(jiān)測(cè)方式及記錄方式；滅活前后或滅菌前后防止混淆的措施；實(shí)際運(yùn)行的監(jiān)控及其方式。

15、質(zhì)量控制部門(mén)是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行職責(zé)；對(duì)物料（包括原料血漿）、原液、半成品、成品檢驗(yàn)采用的標(biāo)準(zhǔn)符合法規(guī)要求；按程序如實(shí)出具檢驗(yàn)報(bào)告；按規(guī)定留樣及觀察；如有委托檢驗(yàn)，其被委托方資質(zhì)、協(xié)議及其執(zhí)行情況；

16、批記錄（生產(chǎn)、包裝、檢驗(yàn)）檢查要覆蓋企業(yè)常年生產(chǎn)所有品種，每個(gè)品種至少抽查3批記錄，不足3批的，全部檢查；重點(diǎn)檢查企業(yè)是否按照注冊(cè)處方、工藝規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)及檢驗(yàn)，生產(chǎn)過(guò)程的物料平衡、偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內(nèi)容是否真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，字跡清晰、具有可追溯性。

17、質(zhì)量保證部門(mén)是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行物料抽樣及不合格的物料不準(zhǔn)投入生產(chǎn)、合格產(chǎn)品方可放行、不合格物料及成品處理等職責(zé)；會(huì)同有關(guān)部門(mén)對(duì)物料供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系進(jìn)行審計(jì)及評(píng)估，并嚴(yán)格履行質(zhì)量否決權(quán)。

18、銷(xiāo)售記錄能夠全面、準(zhǔn)確反映每批藥品的去向，必要時(shí)能夠追查并及時(shí)全部收回。

19、企業(yè)是否發(fā)生過(guò)違反《藥品管理法》及其它法律法規(guī)行為，省級(jí)藥品監(jiān)督管理局的處理意見(jiàn)或結(jié)果；本次檢查發(fā)現(xiàn)違法的具體行為。

（四）重組產(chǎn)品gmp檢查要點(diǎn)

根據(jù)藥品gmp原則要求，結(jié)合重組產(chǎn)品生產(chǎn)影響質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提出重組產(chǎn)品gmp跟蹤檢查要點(diǎn)，旨在督查企業(yè)質(zhì)量保證體系的變更情況和實(shí)際運(yùn)行狀態(tài)。檢查組須對(duì)如下內(nèi)容按照藥品gmp要求，逐一核實(shí)，并詳細(xì)陳述。

1、藥品gmp認(rèn)證檢查提出缺陷項(xiàng)目的整改落實(shí)情況。

2、企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)是否有變動(dòng)、是否能夠確保履行職責(zé)；企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人及其人員、質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人及其人員、藥品生產(chǎn)、物料管理負(fù)責(zé)人員專業(yè)、學(xué)歷、資歷及其履行職責(zé)的實(shí)際能力。

3、生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉(cāng)儲(chǔ)條件、檢測(cè)儀器等是否發(fā)生變更及其符合藥品gmp情況。

4、新增生產(chǎn)品種的工藝驗(yàn)證及相關(guān)文件的補(bǔ)充和完善情況；生產(chǎn)規(guī)模及其生產(chǎn)品種擴(kuò)增或調(diào)整與生產(chǎn)及檢驗(yàn)?zāi)芰κ欠衿ヅ洹?/p>

5、物料供應(yīng)商審計(jì)，包括選擇原則、審計(jì)內(nèi)容、實(shí)地考核周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計(jì)人員資格、批準(zhǔn)及變更供應(yīng)商的審批程序等是否能夠確保物料質(zhì)量；是否與物料供應(yīng)商簽定合同；物料驗(yàn)收、抽樣、檢驗(yàn)、發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)、程序及其執(zhí)行情況。

6、物料及產(chǎn)品按規(guī)定條件秩序合理存放，有明確的狀態(tài)標(biāo)志；貨位卡內(nèi)容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)，其驗(yàn)證情況。

7、工程菌是否按三級(jí)種子庫(kù)管理，如使用質(zhì)粒重新轉(zhuǎn)化獲得的新工程菌株，是否按規(guī)定檢定、評(píng)價(jià)及報(bào)批。

8、空氣凈化系統(tǒng)的溫度、濕度、換氣次數(shù)、風(fēng)速、風(fēng)壓、自凈時(shí)間、塵埃粒子和微生物等控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)周期、檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)偏差的處理措施；生產(chǎn)廠房及空氣凈化系統(tǒng)清潔消毒方法、消毒周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；高效過(guò)濾器更換標(biāo)準(zhǔn)、更換周期及其驗(yàn)證情況。

9、制水系統(tǒng)及其驗(yàn)證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統(tǒng)運(yùn)行方式；⑵注射用水制備、儲(chǔ)存、分配、使用方式；⑶系統(tǒng)清潔、消毒方法、消毒周期、驗(yàn)證周期及其確定依據(jù)、執(zhí)行情況。

10、原液是否按照注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)、檢定（其中，肽圖每半年至少測(cè)定1次，n-末端氨基酸序列至少每年測(cè)定1次）；原液儲(chǔ)存條件、儲(chǔ)存期限及其確定依據(jù)。

11、壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過(guò)濾器完整性測(cè)試、更換周期確定依據(jù)及其執(zhí)行情況。

12、配制藥液到滅菌或除菌過(guò)濾的時(shí)間間隔、除菌過(guò)濾操作環(huán)境以及無(wú)菌藥液到分裝的轉(zhuǎn)運(yùn)方式、時(shí)間間隔；待凍干中間產(chǎn)品的滯留時(shí)間；無(wú)菌過(guò)濾器完整性試驗(yàn)。

13、無(wú)菌分裝環(huán)境、設(shè)備（單機(jī)、聯(lián)動(dòng)線及其生產(chǎn)廠家）、過(guò)程監(jiān)控等及其再驗(yàn)證；更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標(biāo)準(zhǔn)、配制是否經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時(shí)間等是否能夠防止污染；同一操作區(qū)有兩臺(tái)或數(shù)臺(tái)分裝機(jī)同時(shí)生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)劃分及防止混淆的措施。

14、滅菌設(shè)備熱穿透試驗(yàn)、熱分布試驗(yàn)、最大量、最小量及生物指示劑驗(yàn)證數(shù)據(jù)；滅菌溫度監(jiān)測(cè)方式、滅菌時(shí)間、fo值、壓力控制及記錄；滅菌前后防止混淆的措施。

15、質(zhì)量控制部門(mén)是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行職責(zé)；對(duì)物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品實(shí)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，如部分檢驗(yàn)，其確定原則；采用的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)符合法規(guī)要求；按程序如實(shí)出具檢驗(yàn)報(bào)告；按規(guī)定留樣及觀察；如有委托檢驗(yàn)，其被委托方資質(zhì)、協(xié)議及其執(zhí)行情況；

16、批記錄（生產(chǎn)、包裝、檢驗(yàn)）檢查要覆蓋企業(yè)常年生產(chǎn)所有品種，每個(gè)品種至少抽查3批記錄，不足3批的，全部檢查；重點(diǎn)檢查企業(yè)是否按照注冊(cè)處方、工藝規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)及檢驗(yàn)，生產(chǎn)過(guò)程的物料平衡、偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內(nèi)容是否真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，字跡清晰、具有可追溯性。

17、質(zhì)量保證部門(mén)是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行物料抽樣及不合格的物料不準(zhǔn)投入生產(chǎn)、合格產(chǎn)品方可放行、不合格物料及成品處理等職責(zé)；會(huì)同有關(guān)部門(mén)對(duì)物料供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系進(jìn)行審計(jì)及評(píng)估，并嚴(yán)格履行質(zhì)量否決權(quán)。

18、銷(xiāo)售記錄能夠全面、準(zhǔn)確反映每批藥品的去向，必要時(shí)能夠追查并及時(shí)全部收回。

19、企業(yè)是否發(fā)生過(guò)違反《藥品管理法》及其它法律法規(guī)行為，省級(jí)藥品監(jiān)督管理局的處理意見(jiàn)或結(jié)果；本次檢查發(fā)現(xiàn)違法的具體行為。

（五）疫苗菌苗gmp檢查要點(diǎn)

根據(jù)藥品gmp原則要求，結(jié)合疫苗菌苗生產(chǎn)影響質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提出疫苗菌苗gmp跟蹤檢查要點(diǎn)，旨在督查企業(yè)質(zhì)量保證體系的變更情況和實(shí)際運(yùn)行狀態(tài)。檢查組須對(duì)如下內(nèi)容按照藥品gmp要求，逐一核實(shí)，并詳細(xì)陳述。

1、藥品gmp認(rèn)證檢查提出缺陷項(xiàng)目的整改落實(shí)情況。

2、企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)是否有變動(dòng)、是否能夠確保履行職責(zé)；企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人及其人員、質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人及其人員、藥品生產(chǎn)、物料管理負(fù)責(zé)人員專業(yè)、學(xué)歷、資歷及其履行職責(zé)的實(shí)際能力。

3、新工作人員是否按照規(guī)定接種與之工作相關(guān)的疫苗，全體工作人員是否進(jìn)行生物安全培訓(xùn)。

4、生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉(cāng)儲(chǔ)條件、檢測(cè)儀器等是否發(fā)生變更及其符合藥品gmp情況。

5、新增生產(chǎn)品種的工藝驗(yàn)證及相關(guān)文件的補(bǔ)充和完善情況；生產(chǎn)規(guī)模及其生產(chǎn)品種擴(kuò)增或調(diào)整與生產(chǎn)及檢驗(yàn)?zāi)芰?包括動(dòng)物房)是否匹配。

6、物料供應(yīng)商審計(jì)，包括選擇原則、審計(jì)內(nèi)容、實(shí)地考核周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計(jì)人員資格、批準(zhǔn)及變更供應(yīng)商的審批程序等是否能夠確保物料質(zhì)量；是否與物料供應(yīng)商簽定合同；物料驗(yàn)收、抽樣、檢驗(yàn)、發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)、程序及其執(zhí)行情況。

7、物料及產(chǎn)品按規(guī)定條件秩序合理存放，有明確的狀態(tài)標(biāo)志；貨位卡內(nèi)容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)，其驗(yàn)證情況。

8、菌毒種三級(jí)種子庫(kù)管理、鑒別實(shí)驗(yàn)、領(lǐng)用記錄與生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)指令相對(duì)應(yīng)；動(dòng)物源性原材料可溯源。

9、疫苗生產(chǎn)用輔料使用符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的；尚無(wú)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的，使用藥用級(jí)別的；使用無(wú)藥用級(jí)別的輔料應(yīng)與申報(bào)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)相一致，如變更應(yīng)備案。

10、空氣凈化系統(tǒng)的溫度、濕度、換氣次數(shù)、風(fēng)速、風(fēng)壓、自凈時(shí)間、塵埃粒子和微生物等控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)周期、檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)偏差的處理措施；生產(chǎn)廠房及空氣凈化系統(tǒng)清潔消毒方法、消毒周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；高效過(guò)濾器更換標(biāo)準(zhǔn)、更換周期及其驗(yàn)證情況。

11、制水系統(tǒng)及其驗(yàn)證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統(tǒng)運(yùn)行方式；⑵注射用水制備、儲(chǔ)存、分配、使用方式；⑶系統(tǒng)清潔、消毒方法、消毒周期、驗(yàn)證周期及其確定依據(jù)、執(zhí)行情況。

12、壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過(guò)濾器完整性測(cè)試、更換周期確定依據(jù)及其執(zhí)行情況。

13、配制藥液到滅菌或除菌過(guò)濾的時(shí)間間隔、除菌過(guò)濾操作環(huán)境以及無(wú)菌藥液到分裝的轉(zhuǎn)運(yùn)方式、時(shí)間間隔；待凍干中間產(chǎn)品的滯留時(shí)間、無(wú)菌過(guò)濾器完整性試驗(yàn)；是否對(duì)待滅菌的中間產(chǎn)品污染菌總數(shù)（包括需氧菌和耐熱孢子）規(guī)定限度并遵照?qǐng)?zhí)行。

14、無(wú)菌分裝環(huán)境、設(shè)備（單機(jī)、聯(lián)動(dòng)線及其生產(chǎn)廠家）、過(guò)程監(jiān)控等及其再驗(yàn)證。更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標(biāo)準(zhǔn)、配制是否經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時(shí)間等是否能夠防止污染；同一操作區(qū)有兩臺(tái)或數(shù)臺(tái)分裝機(jī)同時(shí)生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)劃分及防止混淆的措施。

15、病毒滅活設(shè)備及設(shè)施驗(yàn)證：包括熱穿透試驗(yàn)、熱分布試驗(yàn)、最大量、最小量及其裝載方式；溫度監(jiān)測(cè)方式及記錄方式；滅活前后防止混淆的措施；實(shí)際運(yùn)行的監(jiān)控方式及記錄方式。滅菌設(shè)備驗(yàn)證：包括滅菌時(shí)間、fo值、壓力控制及記錄；不同時(shí)間、不同滅菌設(shè)備產(chǎn)品批號(hào)劃分；滅菌前后防止混淆的措施。

16、質(zhì)量控制部門(mén)是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行職責(zé)；對(duì)物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品實(shí)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，如部分檢驗(yàn)，其確定原則；采用的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)符合法規(guī)要求；按程序如實(shí)出具檢驗(yàn)報(bào)告；按規(guī)定留樣及觀察；如有委托檢驗(yàn)，其被委托方資質(zhì)、協(xié)議及其執(zhí)行情況；

17、批記錄（生產(chǎn)、包裝、檢驗(yàn)）檢查要覆蓋企業(yè)常年生產(chǎn)所有品種，每個(gè)品種至少抽查3批記錄，不足3批的，全部檢查；重點(diǎn)檢查企業(yè)是否按照注冊(cè)處方、工藝規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)及檢驗(yàn)，生產(chǎn)過(guò)程的物料平衡、包括菌毒種擴(kuò)增量、單批收獲量、合并量、純化收率、原液、半成品、成品，原液、半成品、成品與批簽發(fā)量是否相匹配，以及偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內(nèi)容是否真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，字跡清晰、具有可追溯性。

18、質(zhì)量保證部門(mén)是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行物料抽樣及不合格的物料不準(zhǔn)投入生產(chǎn)、合格產(chǎn)品方可放行、不合格物料及成品處理等職責(zé)；會(huì)同有關(guān)部門(mén)對(duì)物料供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系進(jìn)行審計(jì)及評(píng)估，并嚴(yán)格履行質(zhì)量否決權(quán)。

19、銷(xiāo)售記錄能夠全面、準(zhǔn)確反映每批藥品的去向，必要時(shí)能夠追查并及時(shí)全部收回。

20、疫苗菌苗生產(chǎn)、使用過(guò)程中發(fā)生問(wèn)題，其處理決定以及如何實(shí)施。

21、企業(yè)是否發(fā)生過(guò)違反《藥品管理法》及其它法律法規(guī)行為，省級(jí)藥品監(jiān)督管理局的處理意見(jiàn)或結(jié)果；本次檢查發(fā)現(xiàn)違法的具體行為。

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