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線粒體與長(zhǎng)壽篇一
細(xì)胞的生存需要兩個(gè)基本的要素：構(gòu)成細(xì)胞結(jié)構(gòu)的化學(xué)元件和能量。生物從食物中獲取能量，根據(jù)對(duì)氧的需要情況分為兩種類(lèi)型：厭氧、好氧。在真核生物中，需氧的能量轉(zhuǎn)化過(guò)程與線粒體有關(guān)，并且伴隨一系列的化學(xué)反應(yīng)，而在原核生物中，能量轉(zhuǎn)化與細(xì)胞質(zhì)膜相關(guān)。
線粒體外膜是線粒體最外的一層全封閉的單位膜結(jié)構(gòu)，是線粒體的界膜，厚6～7nm,平整光滑。外膜含有孔蛋白, 所以外膜的通透性非常高,使得膜間隙中的環(huán)境幾乎與胞質(zhì)溶膠相似。外膜含有一些特殊的酶類(lèi)，外膜上含有單胺氧化酶,該酶是外膜的標(biāo)志酶,這種酶能夠終止胺神經(jīng)遞質(zhì),如降腎上腺素和多巴胺的作用。外膜的主要作用是形成膜間隙，幫助建立電化學(xué)梯度，同時(shí)能進(jìn)行一些生化反應(yīng)，協(xié)助線粒體內(nèi)膜和基質(zhì)完成能量轉(zhuǎn)換功能。
內(nèi)膜是位于外膜的內(nèi)側(cè)包裹線粒體基質(zhì)的一層單位膜結(jié)構(gòu)，厚5～6nm。內(nèi)膜的通透性較低，一般不允許離子和大多數(shù)帶電的小分子通過(guò)。內(nèi)膜的蛋白與脂的比例相當(dāng)高，并且含有大量的心磷脂，約占磷脂含量的20%，心磷脂與離子的不可滲透性有關(guān)。線粒體內(nèi)膜通常要向基質(zhì)折褶形成嵴，嵴的形成使內(nèi)膜的表面積大大增加。線粒體內(nèi)膜的嵴上有許多排列規(guī)則的顆粒稱為線粒體基粒，即atp合酶，又叫f0 f1 atp酶復(fù)合體，是一個(gè)多組分的復(fù)合物。內(nèi)膜的酶類(lèi)可以粗略地分為三個(gè)大類(lèi)∶運(yùn)輸酶類(lèi)∶內(nèi)膜上有許多運(yùn)輸酶類(lèi)進(jìn)行各種代謝產(chǎn)物和中間產(chǎn)物的運(yùn)輸；合成酶類(lèi)∶內(nèi)膜是線粒體dna、rna和蛋白質(zhì)合成的場(chǎng)所；電子傳遞和atp合成的酶類(lèi)∶這是線粒體內(nèi)膜的主要成分，參與電子傳遞和atp的合成。內(nèi)膜的標(biāo)志酶是細(xì)胞色素氧化酶。內(nèi)膜是線粒體進(jìn)行電子傳遞和氧化磷酸化的主要部位，含有電子傳遞鏈中進(jìn)行氧化反應(yīng)的蛋白和酶。在電子傳遞和氧化磷酸化過(guò)程中，線粒體將氧化過(guò)程中釋放出來(lái)的能量轉(zhuǎn)變成atp。
膜間隙是線粒體內(nèi)膜和外膜之間的間隙，寬6～8 nm，其中充滿無(wú)定形的液體，含有可溶性的酶、底物和輔助因子。膜間隙中的化學(xué)成分很多，幾乎接近胞質(zhì)溶膠。腺苷酸激酶是膜間隙的標(biāo)志酶，它的功能是催化atp分子的末端磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到amp，生成兩分子adp。膜間隙的功能是建立氫質(zhì)子梯度。線粒體基質(zhì)是內(nèi)膜和嵴包圍著的線粒體內(nèi)部空間是線粒體基質(zhì)。基質(zhì)中的酶類(lèi)最多，與三羧酸循環(huán)、脂肪酸氧化、氨基酸降解等有關(guān)的酶都存在于基質(zhì)之中。此外還含有dna、trnas、rrna、以及線粒體基因表達(dá)的各種酶和核糖體。基質(zhì)中的標(biāo)志酶是蘋(píng)果酸脫氫酶。線粒體基質(zhì)的功能是進(jìn)行氧化反應(yīng)，主要是三羧酸循環(huán)。
線粒體對(duì)許多親水物質(zhì)透性低，所以必須具備主動(dòng)運(yùn)輸系統(tǒng)。線粒體還是鈣庫(kù)，具有儲(chǔ)備鈣離子的能力，但是鈣離子的出入需要運(yùn)輸?shù)鞍?。?nèi)膜的運(yùn)輸系統(tǒng)主要是運(yùn)輸?shù)鞍缀痛龠M(jìn)運(yùn)輸作用的脂類(lèi)，此外還有參與電子傳遞和氫質(zhì)子傳遞的復(fù)合物。線粒體需要自主完成下列運(yùn)輸作用:①糖酵解產(chǎn)生的nadh必須進(jìn)入電子傳遞鏈參與有氧氧化；②線粒體產(chǎn)生的代謝物質(zhì)如草酰輔酶a和乙酰輔酶a必須運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)中，它們分別是細(xì)胞質(zhì)中葡萄糖和脂肪酸的前體物質(zhì);③線粒體產(chǎn)生的atp必須進(jìn)入到胞質(zhì)溶膠，以便供給細(xì)胞反應(yīng)所需的能量，同時(shí)，atp水解形成的adp和pi又要被運(yùn)入線粒體作為氧化磷酸化的底物。在線粒體內(nèi)膜上具有完善的運(yùn)輸系統(tǒng)，主要是運(yùn)輸?shù)鞍缀鸵恍┢鸫龠M(jìn)運(yùn)輸作用的脂類(lèi)(如心磷脂)。運(yùn)輸系統(tǒng)也包括參與電子傳遞和氫質(zhì)子傳遞的復(fù)合物，內(nèi)膜上有運(yùn)輸丙酮酸、脂肪酸和特殊氨基酸的運(yùn)輸?shù)鞍祝渲心承┻\(yùn)輸?shù)鞍?包括同向和逆向)是靠質(zhì)子梯度驅(qū)動(dòng)的。線粒體氧化磷酸化作用所需無(wú)機(jī)磷(pi)輸入是與線粒體中oh-的輸出同時(shí)逆向進(jìn)行的(二者間輸入與輸出的比值為1:1)。線粒體中由adp+pi生成的atp向細(xì)胞質(zhì)的運(yùn)送是通過(guò)另一種運(yùn)輸?shù)鞍着c細(xì)胞質(zhì)中的adp進(jìn)行交換完成的，結(jié)果是atp被運(yùn)輸?shù)桨|(zhì)溶膠供細(xì)胞代謝需要，adp被運(yùn)進(jìn)線粒體基質(zhì)，與運(yùn)進(jìn)的pi一起參與atp的合成。這兩種逆向運(yùn)輸泵共同維持線粒體基質(zhì)中高adp和pi的濃度
線粒體是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化和形成atp的主要場(chǎng)所，有細(xì)胞“動(dòng)力工廠”之稱。糖酵解生成的丙酮酸進(jìn)入線粒體基質(zhì)，經(jīng)過(guò)三羧酸循環(huán)生成fadh2和nadh，再進(jìn)入呼吸鏈進(jìn)行氧化磷酸化，最后生成atp和水。呼吸鏈上的電子載體有黃素蛋白、細(xì)胞色素、鐵硫蛋白和輔酶q。主呼吸鏈由復(fù)合物i、iii、iv組成，傳遞氧化nadh釋放的電子，次呼吸鏈由復(fù)合物ii、iii、iv構(gòu)成，傳遞氧化fadh2釋放的電子。呼吸鏈通過(guò)3個(gè)氧化磷酸化偶聯(lián)位點(diǎn)即復(fù)合物i、iii、iv建立質(zhì)子動(dòng)力勢(shì)，驅(qū)動(dòng)atp合酶合成atp。
線粒體的蛋白質(zhì)合成具有原核生物蛋白質(zhì)合成的特點(diǎn)，mrna的轉(zhuǎn)錄和翻譯是在同一時(shí)間和地點(diǎn)進(jìn)行、蛋白質(zhì)合成的起始trna與原核生物的相同、蛋白質(zhì)合成對(duì)藥物的敏感性與細(xì)菌一樣。翻譯后轉(zhuǎn)運(yùn)是指在游離核糖體上合成的蛋白質(zhì)等到完全合成以后釋放到胞質(zhì)溶膠中才被轉(zhuǎn)運(yùn)。這也稱為蛋白質(zhì)尋靶。共翻譯轉(zhuǎn)運(yùn)是指膜結(jié)合核糖體合成的蛋白質(zhì)，在進(jìn)行翻譯的同時(shí)就開(kāi)始轉(zhuǎn)運(yùn)，通過(guò)定位信號(hào)，一邊翻譯一邊進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，然后進(jìn)行進(jìn)一步加工和轉(zhuǎn)移。在膜結(jié)合核糖體上合成的蛋白質(zhì)通過(guò)信號(hào)肽，經(jīng)過(guò)連續(xù)的膜系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)分選才能到達(dá)最終的目的地，這一過(guò)程又稱為蛋白質(zhì)分選。在游離核糖體上合成的蛋白質(zhì)n端的信號(hào)統(tǒng)稱為導(dǎo)向信號(hào)或?qū)蛐蛄?。由于這一段序列是氨基酸組成的肽，所以由稱為轉(zhuǎn)運(yùn)肽或者前導(dǎo)肽。將膜結(jié)合核糖體上合成的蛋白質(zhì)的n端具有信號(hào)作用的序列稱為信號(hào)序列，將組成該序列的肽稱為信號(hào)肽。
過(guò)氧化物酶體是由一層單位膜包裹的囊泡，不屬于內(nèi)膜系統(tǒng)的膜結(jié)合細(xì)胞器。過(guò)氧化物酶體的標(biāo)志酶是過(guò)氧化氫酶，它的作用主要是將過(guò)氧化氫水解，過(guò)氧化氫是氧化酶催化的氧化還原反應(yīng)中產(chǎn)生的細(xì)胞毒性物質(zhì)。過(guò)氧化物酶體主要含有的酶類(lèi)是氧化酶、過(guò)氧化氫酶和過(guò)氧化物酶。不同的氧化酶作用于不同的底物，共同特征是氧化底物時(shí)將氧還原成過(guò)h2o。過(guò)氧化氫酶是過(guò)氧化物酶體的標(biāo)志酶，作用是使過(guò)氧化氫還原成水。
過(guò)氧化物酶體除了水解過(guò)氧化氫，它的氧化作用也可以使有毒物質(zhì)失活，能夠?qū)ρ鯘舛冗M(jìn)行調(diào)節(jié)，可以避免高氧毒害細(xì)胞，過(guò)氧化物酶體也是脂肪酸氧化的一個(gè)部位。過(guò)氧化物酶體與線粒體一樣都是二裂法進(jìn)行增殖，但是過(guò)氧化物酶體沒(méi)有自己的dna和核糖體，因此所有的酶和蛋白質(zhì)都是由和基因編碼并在細(xì)胞質(zhì)中游離核糖體中合成的，然后通過(guò)導(dǎo)向序列轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)來(lái)。
線粒體與長(zhǎng)壽篇二
《線粒體與認(rèn)知老化》讀后感
2011704103林薇
文章從生物學(xué)的角度，論述了線粒體和認(rèn)知老化的關(guān)系，介紹了線粒體在數(shù)量、分布及其能量供應(yīng)，ca2+濃度的維持，引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，及線粒體基因等幾個(gè)方面對(duì)認(rèn)知老化產(chǎn)生的影響，描述了老化過(guò)程中線粒體功能失常引起的認(rèn)知障礙。
文章開(kāi)頭介紹了線粒體的結(jié)構(gòu)與功能，其主要是結(jié)構(gòu)有內(nèi)膜、外膜、存在總多酶系的基質(zhì)及dna、rna組成，線粒體也是細(xì)胞的動(dòng)力工廠，通過(guò)對(duì)糖、脂肪、氨基酸的氧化，產(chǎn)生大量atp功能。同時(shí)線粒體還有另一重要功能線粒體跨內(nèi)外膜電化學(xué)梯度執(zhí)行的攝取ca2+的功能，并通過(guò)2na+/ca2+交換系統(tǒng)和大分子通透性轉(zhuǎn)移孔道，將線粒體內(nèi)積累的ca2+釋放到細(xì)胞漿中，從而保持了線粒體以及細(xì)胞漿的ca2+平衡。
由于構(gòu)成認(rèn)知的生物學(xué)基礎(chǔ)是神經(jīng)系統(tǒng)，在神經(jīng)系統(tǒng)的基本組成成分神經(jīng)元中，存在著大量的供能細(xì)胞器―線粒體。所以線粒體的細(xì)微變化影響著神經(jīng)元的功能，進(jìn)而影響整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)，從而對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生影響。而文章第二段則展開(kāi)將此作用產(chǎn)生的機(jī)制。首先通過(guò)bertoni-freddari的報(bào)道及有關(guān)研究結(jié)果說(shuō)明線粒體數(shù)量、分布、產(chǎn)能與認(rèn)知老化所成的反比關(guān)系。然后對(duì)線粒體中ca2+在學(xué)習(xí)記憶老化中的作用進(jìn)行科學(xué)性解釋，并由于線粒體對(duì)ca+濃度維持的重要作用，而說(shuō)明線粒體對(duì)認(rèn)知老化的影響。()然后，一研究表明一蛋白質(zhì)異常使線粒體無(wú)法正常監(jiān)管ca2+,導(dǎo)致細(xì)胞ca2+濃度升高導(dǎo)致細(xì)胞死亡而說(shuō)明線粒體引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生認(rèn)知老化。最后由于基因能夠編碼蛋白質(zhì)，通過(guò)皮埃爾·羅貝爾及其研究小組的研究結(jié)果及最近研究者的研究結(jié)果表明線粒體基因與認(rèn)知老化之間的關(guān)系。
最后作者展望通過(guò)對(duì)線粒體與認(rèn)知老化的深入研究，對(duì)認(rèn)知老化機(jī)制有進(jìn)一步了解并為認(rèn)知障礙性疾病的治療提供新的線索和思路。
曾經(jīng)看到過(guò)這樣一個(gè)理論，人們?cè)趮雰簳r(shí)期的神經(jīng)纖維間連接網(wǎng)絡(luò)非常緊密。然后隨著人們的生活經(jīng)驗(yàn)及學(xué)習(xí)，部分經(jīng)常使用的神經(jīng)纖維間保持并加強(qiáng)著緊密的聯(lián)系，而部分神經(jīng)纖維由于長(zhǎng)期閑置而逐漸斷裂，或者說(shuō)部分神經(jīng)元鏈凋亡。因而人們?cè)谀昙o(jì)小的時(shí)候的學(xué)習(xí)認(rèn)知會(huì)比老了之后更加容易。而這篇文章從線粒體的角度說(shuō)明了其對(duì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生的作用，神經(jīng)細(xì)胞的最終歸宿是細(xì)胞凋亡，在發(fā)育過(guò)程中有50％的神經(jīng)細(xì)胞將凋亡。神經(jīng)細(xì)胞大量凋亡是產(chǎn)生認(rèn)知老化的原因之一。兩個(gè)理論也相互佐證。
我同作者保有同樣的展望，并且本人對(duì)線粒體在基因?qū)用娴闹委煴Ｓ休^大期待，因?yàn)榛驅(qū)用媸墙鉀Q生物問(wèn)題的非常深入的層面。文章中通過(guò)在基因?qū)用鎸?duì)小鼠進(jìn)行試驗(yàn)也表明線粒體基因突變對(duì)神經(jīng)元衰退產(chǎn)生的影響。許多線粒體疾病如線粒體腦肌病、老年性癡呆、帕金森病、衰老、ⅱ型糖尿病、癲癇等，在電影、電視劇中都是戳中人淚點(diǎn)的可怕疾病。估計(jì)許多人也是寧可死亡也不愿變傻。并且人口老齡化日益加劇，認(rèn)知老化相關(guān)疾病發(fā)病人數(shù)逐年增多，因而解決認(rèn)知老化問(wèn)題確實(shí)是人類(lèi)應(yīng)盡早突破的難關(guān)。
線粒體與長(zhǎng)壽篇三
線粒體與疾病
線粒體廣泛分布于各種真核細(xì)胞中，其主要功能是通過(guò)呼吸鏈(電子傳遞鏈和氧化磷酸化系統(tǒng))為細(xì)胞活動(dòng)提供能量，并參與一些重要的代謝通路，維持細(xì)胞的鈣、鐵離子平衡，以及參與其他生命活動(dòng)的信號(hào)傳導(dǎo)。
此外，線粒體還與活性氧(ros)的產(chǎn)生及細(xì)胞凋亡有關(guān)。組成線粒體的蛋白質(zhì)有1000多種，除呼吸鏈復(fù)合體蛋白受mtdna與核基因雙重編碼，其他蛋白均由核基因編碼。mtdna突變或核基因突變都能引起線粒體功能紊亂。早在1963年，nass等人就發(fā)現(xiàn)有遺傳物質(zhì)dna的存在。1981年，anderson等發(fā)表了人類(lèi)mtdna全序列。1988年，holt和wallace分別在線粒體腦病和leber's遺傳性視神經(jīng)病(lhon)患者的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了mtdna突變，從此開(kāi)辟了研究mtdna突變與人類(lèi)疾病的新領(lǐng)域。隨著對(duì)mtdna研究的深入，人們對(duì)mtdna的突變和人類(lèi)疾病的相關(guān)性日益重視。動(dòng)物模型和人類(lèi)研究證據(jù)均證明，mtdna突變是引起人類(lèi)多因素疾病，部分遺傳性疾病以及衰老的重要原因之一。
? 線粒體dna的遺傳學(xué)特征
? 母系遺傳
有研究表明，在受精過(guò)程中，精子線粒體會(huì)被卵子中泛素水解酶特異性識(shí)別而降解，這很好地解釋為什么父源性mtdna不能傳播給后代。
? 異質(zhì)性和突變負(fù)荷
人們將細(xì)胞或組織同時(shí)擁有突變型和野生型mtdna的狀態(tài)稱為異質(zhì)性;將細(xì)胞或組織只擁有一種mtdna的狀態(tài)稱為均質(zhì)性。
突變負(fù)荷指發(fā)生突變mtdna占全體mtdna的百分比，是衡量mtdna突變體異質(zhì)性程度的重要指標(biāo)。
? 閾值效應(yīng)
當(dāng)異質(zhì)性mtdna突變體的突變負(fù)荷較低時(shí), 與突變型mtdna共存的野生型mtdna會(huì)發(fā)揮足夠的補(bǔ)償作用, 以維持線粒體呼吸鏈的功能。然而, 當(dāng)突變負(fù)荷超過(guò)一定范圍, 使得野生型mtdna的數(shù)量不足以維持呼吸鏈的功能時(shí), 組織或器官就會(huì)出現(xiàn)異常, 這種現(xiàn)象被稱為閾值效應(yīng)
? “瓶頸”和隨機(jī)分配（導(dǎo)致線粒體dna有組織和器官的差異性）
異質(zhì)性mtdna突變體的突變負(fù)荷高低在不同的世代交替間變化顯著, 這種效應(yīng)即為線粒體遺傳的“瓶頸”?！捌款i”的產(chǎn)生并不是因卵子發(fā)生早期mtdna數(shù)量急劇減少造成, 而是由卵母細(xì)胞經(jīng)歷了多次分裂使得最終分配到每個(gè)卵子中的mtdna的有效數(shù)量較少所致。在有絲分裂時(shí)(包括卵子發(fā)生), mtdna被隨機(jī)分配到子代細(xì)胞中。存在于卵母細(xì)胞中的mtdna分子約有150 000個(gè), 經(jīng)過(guò)卵子發(fā)生, 只有部分mtdna進(jìn)入初級(jí)卵母細(xì)胞中, 形成了異質(zhì)性水平相差很大的卵母細(xì)胞群;受精后受精卵經(jīng)歷卵裂和胚胎發(fā)育, 最終僅有幾個(gè)拷貝的mtdna分子進(jìn)入新生兒的組織細(xì)胞中[20~22]。因此, 同一母系家族成員間的疾病表型和同一患者組織間的突變負(fù)荷時(shí)常會(huì)迥然不同。體細(xì)胞每經(jīng)歷一次有絲分裂, mtdna會(huì)隨著線粒體一起被隨機(jī)分配到子代細(xì)胞中, 由此, 組織中mtdna的突變負(fù)荷會(huì)隨組織細(xì)胞分裂而變化, 進(jìn)一步說(shuō), 同一患者的疾病表型也能隨時(shí)間推移而表現(xiàn)出變異性。? mtdna疾病的特征
線粒體是真核細(xì)胞重要的細(xì)胞器，由于缺乏蛋白保護(hù)并且沒(méi)有完整的突變修復(fù)功能，以及線粒體內(nèi)部極高的氧分壓，mtdna突變率非常高。
? 致病性mtdna突變一般具有以下特點(diǎn)：
突變位點(diǎn)在進(jìn)化上比較保守；
突變導(dǎo)致的生化損傷和疾病的臨床表型能夠分離;
當(dāng)突變是異質(zhì)性突變時(shí)，組織損傷程度與突變負(fù)荷呈正相關(guān);
同一突變可以從遺傳上相互獨(dú)立的患者中發(fā)現(xiàn)。
? mtdna突變與表型之間的關(guān)系復(fù)雜
相同的突變可以引發(fā)不同 的疾病表型，如，trnalleu(uur)基因上的a3243g突變既能出現(xiàn)在melas患者中，也能出現(xiàn)在cpeo、線粒體肌病、糖尿病伴耳聾患者中;同一疾病表型也可以由不同的突變引起，例如，melas可以由20多個(gè)點(diǎn)突變(位于編碼trnas或呼吸鏈復(fù)合體蛋白亞基的線粒體基因上)引起，也可以由重組突變引起。? 一些彼此獨(dú)立的因素可以影響mtdna疾病的臨床表現(xiàn)：突變體的異質(zhì)性水平、組織
分布、器官對(duì)呼吸鏈的依賴程度、核背景和環(huán)境因素等。
? 線粒體突變與疾病
從遺傳學(xué)角度可以將mtdna突變分為兩大類(lèi)：點(diǎn)突變和重組突變。
? 點(diǎn)突變
? lhon(leber 遺傳性視神經(jīng)病變)
leon是第一個(gè)被鑒定出與mtdna點(diǎn)突變有關(guān)的母系遺傳疾病，臨床上以兩側(cè)連續(xù)急性或亞急性視力衰退為特征，主要累及青少年男性。
? melas（線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作）
melas是一組具有高度臨床變異性和遺傳異質(zhì)性的mtdna疾病，與melas相關(guān)的mtdna點(diǎn)突變已經(jīng)超過(guò)20個(gè)，它的主要特征有：1)腦頂枕葉局灶性損害及由此引起的卒中樣發(fā)作;2)乳酸性酸中毒和破碎紅纖維（rrf);3)其他中樞神經(jīng)表現(xiàn)，如癡呆、反復(fù)頭痛和嘔吐、癲癇發(fā)作、色素性視網(wǎng)膜炎和耳聾;
? merrf(myoclonic epilepsy and ragged red fibers)
merrf是一種母系遺傳的神經(jīng)肌肉紊亂癥，它的主要特征：1)肌陣攣、癲癇、肌無(wú)力和消瘦伴破碎紅纖維;2)耳聾和癡呆;3)小腦齒狀核和次級(jí)小葉出現(xiàn)神經(jīng)元喪失與神經(jīng)膠質(zhì)過(guò)多癥;4)一些病人軀干部有對(duì)稱性脂肪增多的表現(xiàn);5)生化上，線粒體復(fù)合體i常有缺損，而復(fù)合體ⅳ不易受累，出現(xiàn)的破碎紅纖維為cox陰性。
? narp mils
narp是一種母系遺傳綜合征，主要特征有：1)共濟(jì)失調(diào)、色素性視網(wǎng)膜炎和外周神經(jīng)?。?)m病人的小腦和大腦有輕度彌漫性萎縮，嚴(yán)重者可出現(xiàn)基礎(chǔ)神經(jīng)節(jié)損害;3)肌肉活檢往往檢查不到破碎紅纖維。
? 線粒體耳聾
? 重組突變
主要分為：大片段缺失和倍增。缺失突變可以單獨(dú)存在于患者中，也能與倍增同時(shí)出現(xiàn)。這種大片段重組突變通常與一些典型的疾病表型有關(guān)，如pearson氏綜合征、cpeo慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹)和pearson氏骨髓-胰腺綜合征。重組突變并不只限于上述幾種疾病表型，也能涉及糖尿病、聽(tīng)力喪失和幾乎所有線粒體腦肌病[4]。? 體細(xì)胞mtdna突變?cè)谒ダ虾湍[瘤中的作用
? 體細(xì)胞mtdna突變與衰老
? 體細(xì)胞mtdna突變會(huì)隨著衰老而逐漸積累。在40歲以下人群中的骨骼肌中基
本檢測(cè)不到異常mtdna，而在50歲以上人群骨骼肌中可以發(fā)現(xiàn)大量mtdna重組突變，這些突變可能與肌肉組織的老化有關(guān)。
? 有人在一些帕金森病人和正常老年人的黑質(zhì)神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)高頻率的mtdna缺失
突變，可能與腦組織的老化有關(guān)。
? 體細(xì)胞mtdna突變可能是由于活性氧(ros)對(duì)正常mtdna的氧化損傷造成的，而這些突變的積累會(huì)進(jìn)一步損害線粒體呼吸鏈功能，并產(chǎn)生更多的ros和突變，從而加速衰老進(jìn)程。
研究揭示：mtdna突變的積累并不與氧化壓力標(biāo)志物有關(guān)，也不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增值缺陷，而是mtdna突變的積累引起的細(xì)胞凋亡。
?突變與腫瘤
長(zhǎng)期以來(lái)人們懷疑線粒體缺陷(包括mtdna突變)可能對(duì)癌癥的發(fā)展起重要作用。ohta等向裸鼠體內(nèi)植入含突變型或野生型mtdna的轉(zhuǎn)線粒體雜交瘤細(xì)胞，并觀察老鼠體內(nèi)所形成的腫瘤的形態(tài)，發(fā)現(xiàn)突變型mtdna可以明顯促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。如果向含突變型mtdna的轉(zhuǎn)線粒體雜交瘤細(xì)胞的細(xì)胞核中導(dǎo)入一段與突變基因互補(bǔ)的正常線粒體基因，再用新構(gòu)建的瘤細(xì)胞去感染裸鼠，那么突變型mtdna促腫瘤生長(zhǎng)作用會(huì)受到明顯抑制，提示mtdna突變有可能通過(guò)阻止腫瘤細(xì)胞的調(diào)亡來(lái)促進(jìn)腫瘤或癌癥的發(fā)展。
? 結(jié)語(yǔ)
近年來(lái)，與mtdna突變相關(guān)的研究日新月異。mtdna突變之所以能引起人們的廣泛關(guān)注，是因?yàn)椋?)mtdna突變已經(jīng)成為人類(lèi)遺傳性疾病的重要病因;2)mtdna突變(主要是序列多態(tài)性)可以為人類(lèi)起源、進(jìn)化和遷徙規(guī)律的研究提供可靠的遺傳學(xué)證據(jù);3)體細(xì)胞mtdna突變有可能在衰老和腫瘤中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
? 【參考文獻(xiàn)】
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線粒體與長(zhǎng)壽篇四
第七章線粒體疾病的遺傳
一、教學(xué)大綱要求
1．掌握線粒體遺傳、線粒體疾病、異質(zhì)性、閾值效應(yīng)等基本概念。
2．掌握線粒體dna的結(jié)構(gòu)與遺傳特點(diǎn)。
3．熟悉線粒體基因組與核基因組的關(guān)系。
4．了解線粒體dna的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄特點(diǎn)。
二、習(xí)題
（一）a型選擇題
1．mtdna指
a．突變的dnab．核dnac．啟動(dòng)子順序
d．線粒體dnae．單一序列
2．下面關(guān)于mtdna的描述中，那一項(xiàng)是不正確的a．mtdna的表達(dá)與核dna無(wú)關(guān)b．mtdna是雙鏈環(huán)狀dna
c．mtdna轉(zhuǎn)錄方式類(lèi)似于原核細(xì)胞d．mtdna有重鏈和輕鏈之分e．mtdna的兩條鏈都有編碼功能
3．mtdna中編碼mrna基因的數(shù)目為
a．37個(gè)b．22個(gè)c．17個(gè)d．13個(gè)e．2個(gè)
4．線粒體遺傳不具有的特征為
a．異質(zhì)性b．母系遺傳c．閾值效應(yīng)d．交叉遺傳e．高突變率
5．mtdna中含有
a．37個(gè)基因b．大量調(diào)控序列c．內(nèi)含子
d．終止子e．高度重復(fù)序列
6．受精卵中的線粒體
a．幾乎全部來(lái)自精子b．幾乎全部來(lái)自卵子c．精子與卵子各提供1/2
d．不會(huì)來(lái)自卵子e．大部分來(lái)自精子
7．線粒體疾病的遺傳特征是
ａ．母系遺傳ｂ．近親婚配的子女發(fā)病率增高
ｃ．交叉遺傳d．發(fā)病率有明顯的性別差異
ｅ．女患者的子女約1/2發(fā)病
8．最早發(fā)現(xiàn)與mtdna突變有關(guān)的疾病是
a．遺傳性代謝病b．leber遺傳性視神經(jīng)病c．白化病
d．分子病e．苯丙酮尿癥
9．最易受閾值效應(yīng)的影響而受累的組織是
a．心臟b．肝臟c．骨骼肌d．腎臟e．中樞神經(jīng)系統(tǒng)
10.遺傳瓶頸效應(yīng)指
a．卵細(xì)胞形成期mtdna數(shù)量劇減b．卵細(xì)胞形成期ndna數(shù)量劇減
c．受精過(guò)程中ndna.數(shù)量劇減d．受精過(guò)程中mtdna數(shù)量劇減e．卵細(xì)胞形成期突變mtdna數(shù)量劇減
（二）x型選擇題
1．下面關(guān)于線粒體遺傳系統(tǒng)的正確描述是
a．可編碼線粒體中全部的trna、rrna
b．能夠獨(dú)立復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，不受ndna的制約
c．在細(xì)胞中有多個(gè)拷貝
d．進(jìn)化率極高，多態(tài)現(xiàn)象普遍
e．所含信息量小
2．mtdna的d環(huán)區(qū)含有
a．h鏈復(fù)制的起始點(diǎn)b．l鏈復(fù)制的起始點(diǎn)c．h鏈轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)子
d．l鏈轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)子e．終止子
3．mtdna的轉(zhuǎn)錄特點(diǎn)是
a．兩條鏈均有編碼功能b．兩條鏈的初級(jí)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物都很大
c．兩條鏈都從d-環(huán)區(qū)開(kāi)始復(fù)制和轉(zhuǎn)錄d．trna兼用性較強(qiáng)
e．遺傳密碼與ndna相同
4．線粒體dna復(fù)制的特點(diǎn)是
a．復(fù)制起始于h鏈的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子b．按順時(shí)針?lè)较驈?fù)制
c．復(fù)制過(guò)程中，h鏈長(zhǎng)時(shí)間持單鏈狀態(tài)d．兩條鏈的復(fù)制起始點(diǎn)相隔2/3個(gè)mtdna e．復(fù)制方式以d-環(huán)復(fù)制為主
5．線粒體異質(zhì)性
a．指長(zhǎng)度異質(zhì)性b．指序列異質(zhì)性c．發(fā)生率與年齡相關(guān)
d．在神經(jīng)、肌肉系統(tǒng)中發(fā)生率高e．高發(fā)于ｄ環(huán)區(qū)，導(dǎo)致線粒體疾病
6．線粒體多質(zhì)性指
a．不同的細(xì)胞中線粒體數(shù)量不同b．一個(gè)細(xì)胞中有多個(gè)線粒體
c．一個(gè)線粒體中有多個(gè)dnad．一個(gè)細(xì)胞中有多種mtdna拷貝
e．一個(gè)線粒體中有多種dna拷貝
7．“閾值效應(yīng)”中的閾值
a．指細(xì)胞內(nèi)突變型和野生型mtdna的相對(duì)比例b．易受突變類(lèi)型的影響
c．個(gè)體差異不大d．有組織差異性e．與細(xì)胞老化程度無(wú)關(guān)
8．下面關(guān)于線粒體遺傳的不正確描述是
a．同質(zhì)性細(xì)胞可漂變?yōu)楫愘|(zhì)性
b．低突變型mtdna水平不會(huì)引起臨床癥狀
c．突變mtdna具有復(fù)制優(yōu)勢(shì)
d．線粒體疾病不隨年齡增加而漸進(jìn)性加重
e．父方的mtdna對(duì)表型無(wú)明顯作用
9．影響閾值的因素包括
a．組織器官對(duì)能量的依賴程度b．mtdna的突變類(lèi)型
c．組織的功能狀態(tài)d．組織細(xì)胞的老化程度
e．個(gè)體的發(fā)育階段
10．mtdna高突變率的原因是
a．缺乏有效的修復(fù)能力b．基因排列緊湊
c．易發(fā)生斷裂d．缺乏非組蛋白保護(hù)
e．復(fù)制頻率過(guò)低
11．mtdna的修復(fù)機(jī)制是
a．轉(zhuǎn)移修復(fù)b．光復(fù)活修復(fù)c．切除修復(fù)d．sos修復(fù)e．重組修復(fù)
（三）名詞解釋
1．mtdna
2．異質(zhì)性
3．閾值效應(yīng)
（四）問(wèn)答題
1．什么是mtdna？它有什么特性？
2．說(shuō)明線粒體的遺傳規(guī)律和發(fā)病規(guī)律。
3．簡(jiǎn)述ndna在線粒體遺傳中的作用。
三、參考答案
（一）a型選擇題
1．d2.a3.d4.d5.a6.b7.a8.b9.e10.a
（二）x型選擇題
1．
（三）名詞解釋
略。
（四）問(wèn)答題
1．線粒體dna約16.5kb，為一種雙鏈環(huán)狀dna，由一條重鏈和一條輕鏈組成，含37個(gè)基因：22個(gè)trna基因、2個(gè)rrna基因、13個(gè)mrna基因。與ndna相比，具有高度簡(jiǎn)潔型、高突變率、母系遺傳、異質(zhì)性等特點(diǎn)。
2．①高度簡(jiǎn)潔性：基因內(nèi)無(wú)內(nèi)含子，整個(gè)dna分子中很少非編碼順序；②高突變率：mtdna分子裸露；復(fù)制時(shí)長(zhǎng)時(shí)間處于單鏈狀態(tài)，分子不穩(wěn)定；缺少有效的修復(fù)系統(tǒng)；③異質(zhì)性：同一個(gè)細(xì)胞中野生型mtdna和突變型mtdna共存；④閾值效應(yīng)：細(xì)胞中突變型mtdna達(dá)到一定數(shù)量，能量代謝不足以滿足細(xì)胞生命活動(dòng)需要時(shí)，才會(huì)表現(xiàn)出臨床癥狀；⑤母系遺傳：受精卵中的線粒體幾乎全部來(lái)自卵子，因此，只有母親的突變線粒體可以傳給后代，臨床上表現(xiàn)為母親發(fā)病，子代可能發(fā)病，父親發(fā)病，子代正常；⑥與ndna的遺傳密碼不完全相同；⑦mtdna的轉(zhuǎn)錄過(guò)程類(lèi)似于原核生物。
3．mtdna具有自我復(fù)制、轉(zhuǎn)錄功能，但需要由核dna（nuclear dna，ndna）編碼的酶蛋白參與這些過(guò)程。可見(jiàn)mtdna基因的表達(dá)受核dna的制約；而且線粒體只能合成少部分線粒體蛋白，大部分蛋白由核基因組編碼，在細(xì)胞質(zhì)核糖體上合成后轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體中。mtdna必須與ndna協(xié)同作用，才能完成能量代謝過(guò)程。
（李曉雯）
線粒體與長(zhǎng)壽篇五
線粒體dna與人體衰老的關(guān)系
線粒體是細(xì)胞呼吸和物質(zhì)氧化的中心，是機(jī)體產(chǎn)生atp的重要場(chǎng)所，生物體內(nèi)有80%的atp由線粒體產(chǎn)生，故其被稱為細(xì)胞的“動(dòng)力工廠”。它具有復(fù)雜的亞顯微結(jié)構(gòu)和能量轉(zhuǎn)換系統(tǒng)，通過(guò)氧化磷酸化作用為細(xì)胞生命活動(dòng)提供能量。
線粒體作為直接利用氧氣制造能量的部位，90%以上吸入體內(nèi)的氧氣被線粒體消耗掉。一方面生物體利用氧分子制造能量，另一方面氧分子在被利用的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生極活潑的中間體（活性氧自由基）傷害生物體造成氧毒性。生物體就是在不斷地與氧毒性進(jìn)行斗爭(zhēng)中求得生存和發(fā)展的，氧毒性的存在是生物體衰老的最根本的原因。線粒體利用氧分子的同時(shí)也不斷受到氧毒性的傷害，線粒體損傷超過(guò)一定限度，細(xì)胞就會(huì)衰老死亡。生物體總是不斷有新的細(xì)胞取代衰老的細(xì)胞以維持生命的延續(xù)，這就是細(xì)胞的新陳代謝。
衰老作為一種復(fù)雜的生理現(xiàn)象,主要表現(xiàn)為機(jī)體各項(xiàng)生理功能的下降。在衰老過(guò)程中,線粒體生物學(xué)發(fā)生變化,線粒體dna突變與衰老的進(jìn)程有密切關(guān)系。線粒體是一種半自主細(xì)胞器，含有自身的dna(mtdna)，研究表明mtdna突變?cè)诮M織細(xì)胞衰老過(guò)程中起著重要作用。
在遺傳上，線粒體受細(xì)胞核dna和mtdna雙重控制，mtdna遺傳信息量雖小，卻控制著線粒體一些最基本的性質(zhì)。人類(lèi)的mtdna是環(huán)狀雙鏈分子，具有自我復(fù)制和轉(zhuǎn)錄功能，由16569 bp組成，含37個(gè)基因，其中13個(gè)編碼氧化磷酸化相關(guān)蛋白質(zhì)，2個(gè)為rrna基
因，其余為trna基因。mtdna具有特殊的遺傳特征【1】。母系遺傳、高突變率、異質(zhì)性、閾值效應(yīng)、高利用率、協(xié)同作用。
隨著研究的深入，mtdna突變與人類(lèi)遺傳病、腫瘤及衰老的關(guān)系也了解得更為透徹。有實(shí)驗(yàn)證明，在心或腦中缺失7.4kb片段的mtdna的含量隨年齡增長(zhǎng)而又明顯增加。年齡為63~77歲的人與24歲的人相比，其腦部區(qū)域的mtdna損傷程度增加14倍。mtdna突變有 3種：缺失突變、點(diǎn)突變、串聯(lián)重復(fù)mtdna的三種突變都可引起衰老。
大多數(shù)伴有mtdna缺失的疾病往往在成年期開(kāi)始表現(xiàn)出來(lái)，癥狀隨年齡增長(zhǎng)而加重，缺失的mtdna隨年齡的增加而增加。這種突變累積的結(jié)果，使線粒體氧化磷酸化的能力逐漸降低，細(xì)胞產(chǎn)生atp的量也就越來(lái)越少，從而表現(xiàn)出來(lái)的癥狀越來(lái)越明顯。這種隨年齡增長(zhǎng)而明顯增加的缺失只聚積在老化的絲狀分裂后細(xì)胞內(nèi)，在40～80歲年齡段隨年齡增長(zhǎng)呈指數(shù)增加。缺失在不同年齡組中的發(fā)生率是隨增齡而遞增的，健康中國(guó)人白細(xì)胞中也可檢測(cè)到“普通缺失”，缺失開(kāi)始的年齡可能是40歲以后，雖然缺失比例很低，但缺失的發(fā)生率是隨增齡而遞增的，這一結(jié)果與國(guó)外研究人腦、骨骼肌組織中線粒體dna缺失有相似之處【2】。缺失隨增齡積累的原因可能是隨增齡機(jī)體內(nèi)抗氧化能力下降，自由基對(duì)dna的損傷增加，線粒體dna的突變則增多【3】。roberto等【4】在年老的骨骼肌 中發(fā)現(xiàn)，d環(huán)中存在兩個(gè)點(diǎn)突變。對(duì)來(lái)源于91個(gè)不同年齡、不同個(gè)體的活體組織中這兩個(gè)突變的存在度和異質(zhì)水平進(jìn)行了評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)突變隨著年齡增加
而顯著積累。mtdna突變隨年齡的增長(zhǎng)而增多，使mtdna基因組高突變率常作為衰老過(guò)程的潛力生物學(xué)標(biāo)記【5】。
在1988年首次證實(shí)線粒體疾病與線粒體突變之間的關(guān)系【6】。在隨后的十余年間,研究者又發(fā)現(xiàn)許多與衰老相關(guān)的主要原因是mtdna的變異突變。與此相關(guān)的衰老性疾病包括阿爾茨海默癥、帕金森綜合征等。
然而mtdna的異常卻可引起呼吸鏈的電子傳遞酶系和氧化磷酸化酶系的異常。故衰老與線粒體的自由基代謝有關(guān)。自由基化學(xué)性質(zhì)活潑，易于發(fā)生氧化—還原反應(yīng)。自由基一旦生成，就攻擊其他易氧化的物質(zhì)，發(fā)生自由基連鎖反應(yīng)，造成氧化傷害。在正常情況下，線粒體內(nèi)存在兩種主要的保護(hù)酶：超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶，他們協(xié)同作用清除自由基。隨著衰老的加劇，線粒體的自由基清除能力下降，自由基累積，造成膜功能喪失，代謝紊亂。
線粒體產(chǎn)生能量時(shí)，往往伴有自由基生成。這些自由基帶有一個(gè)未配對(duì)電子，性質(zhì)非?；钴S，它們攻擊細(xì)胞的所有組成部分，包括呼吸鏈蛋白質(zhì)和線粒體dna。任何阻礙電子流過(guò)呼吸鏈的因素，都能使電子從黃素脫氫酶、輔酶q或細(xì)胞色素b直接與氧作用而產(chǎn)生自由基。線粒體dna突變可能使電子沿呼吸鏈的流動(dòng)受阻，導(dǎo)致自由基增加和更多的線粒體dna突變。由于線粒體dna裸露于產(chǎn)生高氧自由基的線粒體內(nèi)膜下，本身又缺乏損傷修復(fù)系統(tǒng)，易氧化損傷發(fā)生突變【7】。由于線粒體dna中各基因排列緊密利用率高，因而線粒體dna任何部位的突變都會(huì)累及到基因中的一個(gè)重要功能區(qū)域
【8】，最終使氧化磷酸化功能受損。kayakawa等【9】研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)存在著多種與增齡相關(guān)的線粒體dna的缺失，含量較豐富的是“普通缺失”。為此提出一個(gè)有關(guān)線粒體dna突變的“冰山模型”，認(rèn)為“普通缺失”僅僅構(gòu)成這個(gè)冰山的頂，其底部存在著許多目前尚未檢測(cè)到的突變，這一整體共同作用的積累導(dǎo)致了細(xì)胞能量代謝的缺陷，從而加速衰老的進(jìn)程。我們選擇以這種在體內(nèi)分布廣泛、易于檢測(cè)的“普通缺失”進(jìn)行線粒體dna缺失的研究，是一個(gè)既經(jīng)濟(jì)又快捷的檢測(cè)手段。
無(wú)論是mtdna突變還是自由基的原因，都表明線粒體在整個(gè)細(xì)胞凋亡中具有先導(dǎo)作用。線粒體對(duì)于生命體的長(zhǎng)壽起到了重要的作用。衰老與線粒體是具有密切關(guān)系的。線粒體與衰老的研究也沒(méi)有停止，一直在深入。
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