最新藥品GMP檢查指南(原料藥(五篇)

在日常學(xué)習(xí)、工作或生活中，大家總少不了接觸作文或者范文吧，通過文章可以把我們那些零零散散的思想，聚集在一塊。那么我們該如何寫一篇較為完美的范文呢？以下是我為大家搜集的優(yōu)質(zhì)范文，僅供參考，一起來看看吧

藥品GMP檢查指南(原料藥篇一

1、人員；

2、廠房；

3、設(shè)備；

4、生產(chǎn)和生產(chǎn)過程中控制；

5、質(zhì)控部門實驗室控制；

6、生產(chǎn)文件；

7、動物：質(zhì)量、房屋和管理

8、質(zhì)量保證；

9、標(biāo)示，包裝，銷售作業(yè)；

10、封閉規(guī)范；

11、衛(wèi)生和清潔

一、人員；生產(chǎn)廠和其人員應(yīng)由一權(quán)威人士領(lǐng)導(dǎo)，該人應(yīng)經(jīng)過生物制品生產(chǎn)管理和技術(shù)訓(xùn)練，并具有生物制品生產(chǎn)的基礎(chǔ)科學(xué)知識。生產(chǎn)人員中應(yīng)包括在該廠生產(chǎn)的產(chǎn)品方面經(jīng)過培訓(xùn)的專家。

a．一般情況；

1、是否有組織機(jī)構(gòu)圖？；

2、是否有負(fù)責(zé)人員職責(zé)說明？；

3、有必要資歷和實踐經(jīng)驗的工程人員、生產(chǎn)人員和質(zhì)控人員是否足夠？

4、是否有措施保證生產(chǎn)人員與質(zhì)控人員及動物管理人員分開？；

5、是否有措施，保證生產(chǎn)人員不通過活微生物操作區(qū)或動物室到處理其他產(chǎn)品或生物體的房間。除非嚴(yán)格遵守定義明確的去污染措施，包括更衣和換鞋？

6、負(fù)責(zé)審批生產(chǎn)批記錄人員的姓名和資歷是否向國家質(zhì)控當(dāng)局注冊？

b．負(fù)責(zé)人員；

1、督導(dǎo)已確定職責(zé)的負(fù)責(zé)人是否足夠？；

2、他們是否技術(shù)熟練或按需要經(jīng)過生物學(xué)、微生物學(xué)、化學(xué)和獸醫(yī)學(xué)培訓(xùn)？

c培訓(xùn)；

1、是否有新員工上崗培訓(xùn)措施？；

2、是否有培訓(xùn)和正規(guī)教育記錄（最近的，包括管理)?

3、是否有g(shù)mp培訓(xùn)計劃（新員工），并堅持按書面規(guī)定頻率進(jìn)行（每年更新）？

4、生產(chǎn)人員是否進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆忾]標(biāo)準(zhǔn)／操作培訓(xùn)？

d．員工衛(wèi)生；l、員工是否按需要穿著適宜的防護(hù)服？

2、是否已要求員工報告那些可能對產(chǎn)品有不良影響的健康狀況或疾患？

3、是否有保護(hù)員工（必要時進(jìn)行預(yù)防接種）和產(chǎn)品的醫(yī)學(xué)監(jiān)測計劃？

4、是否有控制進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和檢定區(qū)的規(guī)定？是否有防止未經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)、倉庫和質(zhì)控區(qū)的措施？

二、廠房；廠房和設(shè)備的位置、設(shè)計、結(jié)構(gòu)、適用性和維護(hù)應(yīng)便于生產(chǎn)操作，其布局和設(shè)計應(yīng)能最大限度減少差錯，能有效進(jìn)行清潔和維護(hù)，以避免交叉污染，積塵或污垢，總之，應(yīng)避免對制品產(chǎn)生任何不良影響。

a．一般情況；

1、生產(chǎn)制品廠房的位置、結(jié)構(gòu)和面積是否便于清潔、維護(hù)和正確進(jìn)行操作？

2、下列場所是否明確限定并進(jìn)行適當(dāng)控制：

（1）原材料待檢和保存？（2）中間品保存？(3)生產(chǎn)加工作業(yè)區(qū)？（4）質(zhì)控和實驗室檢定區(qū)？（5）成品待檢和保存？

（6）不合格材料處理？(7）輔助設(shè)施：休息室、維修車間？（8）動物室？

3、建筑物的設(shè)計是否能防止昆蟲、體外寄生蟲及其他動物進(jìn)入？

4、下列場所是否有適宜的管道系統(tǒng)：

（1）必要時，設(shè)置適當(dāng)?shù)呐潘?，?yīng)有空氣斷開裝置，以防止下水倒吸？（2）放泄彎管的維護(hù)是否能保證其效能？

5、廠房的設(shè)計是否達(dá)到原料、人員、產(chǎn)品和廢棄物單向流動，以避免清潔物料與污染物料（傳染性）交叉？

6、照明是否能滿足該區(qū)工作的需要？

7、設(shè)施布局更新，包括機(jī)構(gòu)、電力和建筑，改動和整修后是否進(jìn)行再驗證？

8、設(shè)施的設(shè)計和結(jié)構(gòu)是否能輪換生產(chǎn)？

（1）是否經(jīng)過輪換生產(chǎn)驗證（輪換效果）？（2）是否有輪換生產(chǎn)文件，說明去污染、更換設(shè)備等？

9、是否有齊全的洗手設(shè)備，包括：

（1）冷、熱水？（2）肥皂或洗滌劑？（3）容易進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的清潔衛(wèi)生間？（4）干手設(shè)備？

b．輔助系統(tǒng)

1、輔助系統(tǒng)（包括下述）的設(shè)計是否經(jīng)過驗證，以保證生產(chǎn)過程中的物料和成品性質(zhì)不受影響？

（1）該系統(tǒng)是否有維護(hù)計劃？（2）是否有該系統(tǒng)的一覽表和書面操作規(guī)程，取樣計劃，監(jiān)測點，報警系統(tǒng)和規(guī)定的運轉(zhuǎn)水平？

（3）是否有明確的措施解決不符合技術(shù)規(guī)格的故障？

2、通風(fēng)

（1）所有供暖通風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)是否有前濾器，并定期更換？（2）是否每年至少進(jìn)行一次高效空氣過濾器（hepa）泄漏檢查？（3）所有hepa是否裝在終端？（4）管道工程是否用抗消毒劑（可能引起銹蝕）的材料制成？

（5）管道工程和濾器是否安裝在潔凈室外？（6）設(shè)施的設(shè)計是否可以熏蒸消毒？

3、壓縮空氣（1)供給的空氣是否無油？（2）供氣是否通過除菌濾器？（3）空氣是否去濕，以防水蒸汽冷凝？

4、蒸汽（1）產(chǎn)品接觸表面滅菌是否用清潔蒸汽？（2）分配系統(tǒng)是否用不銹鋼（316）制成，經(jīng)過防銹處理并有坡度，以便排水？

5、注射用水系統(tǒng)（1）注射用水系統(tǒng)的設(shè)計是否能足量供應(yīng)質(zhì)量符合藥典規(guī)定的水？

（2）是否有注射用水儲罐，是否配有進(jìn)氣口濾器，是否進(jìn)行泄漏檢查？（4）循環(huán)泵是否以注射用水作潤滑劑？

（3）注射用水是≥80℃循環(huán)貯存，若不循環(huán)貯存，是否每24小時排放，或轉(zhuǎn)用于其他適宜目的？

c無菌生產(chǎn)

1、無菌生產(chǎn)區(qū)和作業(yè)是否符合《who無菌藥品生產(chǎn)指南》（trs823 sec.17, p59）和下列要求？

2、無菌生產(chǎn)區(qū)是否：

（1）地面、墻、天棚光潔、牢固、不產(chǎn)生塵粒、易清潔，能耐受清潔和消毒劑？

（2）在組分、生產(chǎn)過程中物料、生產(chǎn)和產(chǎn)物接觸表面暴露的地方是否無平等管線？

（3）環(huán)境控制，如溫度、濕度、菌數(shù)、塵粒數(shù)，是否有控制標(biāo)準(zhǔn)，該系統(tǒng)是否經(jīng)過驗證？

（4）供氣是否通過hepa（最后配制和分裝應(yīng)采用終端濾器）？（5）是否有環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)，如溫度，濕度，塵粒？

（6）固定裝置（電源插座，照明等）的安裝是否為嵌入式，并密封，以防止透氣和進(jìn)水？

（7）所有管道或供氣、供液管道是否有識別標(biāo)志？（8）更衣室和氣閘配備是否適當(dāng)？

（9）在作業(yè)中是否達(dá)到適宜的標(biāo)準(zhǔn)（c級）？

（10）氣流設(shè)計是否適當(dāng)，包括用單獨的送風(fēng)系統(tǒng)向不同的生產(chǎn)區(qū)送風(fēng)，例如發(fā)酵區(qū)和分裝區(qū)？

（11）氣流設(shè)計是否使流經(jīng)該區(qū)的 hepa過濾空氣通過回風(fēng)道排出（無設(shè)備阻礙）？

（12）不同作業(yè)區(qū)之間是否有適當(dāng)壓差？

3、無菌生產(chǎn)區(qū)是否不設(shè)置：（l）設(shè)備和裝置檢修出入口？（2）排水裝置？（3）洗滌地？

4、疫苗生產(chǎn)區(qū)與其他區(qū)是否隔離，并是獨立的？

5、設(shè)施的設(shè)計是否符合生產(chǎn)過程中所用生物體所要求的封閉等級，是否經(jīng)過驗證？

三、設(shè)備；這一部分涉及中間體、半成品和成品的制備、加工和質(zhì)控用的所有設(shè)備。應(yīng)特別注意對生產(chǎn)設(shè)施的有關(guān)要求，如易于操作，備件易得，便于維護(hù)、驗證和員工培訓(xùn)。

a、適用性

1、設(shè)備的設(shè)計、結(jié)構(gòu)和維護(hù)是否適當(dāng)？

2、是否采取措施，防止生產(chǎn)中所用的任一物質(zhì)，如潤滑劑或冷卻劑接觸生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品或成品？

3、與組分或產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面是否無相互作用？

4、與產(chǎn)品接觸或產(chǎn)品接觸表面的管道或輔助裝置是否有坡度，以便完全排放？

b．清潔和維護(hù)；

1、設(shè)備的安裝是否便于使用、清潔和維護(hù)？

2、設(shè)備和用具的清潔、維護(hù)和消毒是否能適當(dāng)防止差錯或交叉污染？

3、管道系統(tǒng)、閥門和通氣孔濾器的設(shè)計是否便于清潔和滅菌？

注：最好采用密閉系統(tǒng)，“就地清潔”，“就地滅菌”

4、一次封閉容器的閥門（如培養(yǎng)罐）是否用蒸汽滅菌？

5、過濾是否用不脫落纖維的濾器？

6、除菌過濾用濾器，濾前和濾后是否進(jìn)行泄漏檢查？

7、校正和驗證是否適當(dāng)？

8、高壓蒸汽消毒器和滅菌烤箱是否裝有效力適當(dāng)?shù)目諝鉃V器？是否進(jìn)行泄漏檢查？烤箱是否用 hepa濾器？

9、在生產(chǎn)過程中暴露于任何病原體的物品和設(shè)備是否與未用過的分開存放，以防止交叉污染？

c．標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（sop）和記錄

1、設(shè)備和器具的清潔和維護(hù)是否有書面sop，并遵守這些規(guī)程？

2、sop是否包括：

（1）清潔責(zé)任的分配？（2）明確表示的時間表？（3）所用方法、設(shè)備和材料的說明？（4）防止清潔設(shè)備被污染？

（5）用前設(shè)備的清潔度檢查？（6）確定識別編號？（7）記錄

3、清潔劑和消毒劑是否經(jīng)過驗證，并經(jīng)質(zhì)保部門批準(zhǔn)？

4、清潔設(shè)備是否如上做出識別標(biāo)志？

5、校正和合格試驗是否正確記錄？

6、所有檢查證書是否在規(guī)定的日期內(nèi)？

7、用計算機(jī)設(shè)置標(biāo)度、蒸壓等是否有防止末授權(quán)人修改的控制？

8、計算機(jī)處理數(shù)據(jù)是否經(jīng)常有并保存?zhèn)浞謹(jǐn)?shù)據(jù)？

9、計算自動處理不進(jìn)行手工計算時，是否只保存程序的書面記錄和驗證結(jié)果？

10、是否設(shè)計和保存其他可供選擇的系統(tǒng)（硬拷貝），以保證備份數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整？該系統(tǒng)是否有防止修改、消除或丟失的保護(hù)？

11、是否有定期維修計劃和由始至終的工作記錄？

四、生產(chǎn)和生產(chǎn)過程中的控制

生產(chǎn)和生產(chǎn)過程中的控制對于保證生物制品質(zhì)量連續(xù)一致有重要作用。生產(chǎn)過程中的檢驗對于質(zhì)量控制特別重要，但是不能用成品，而必須在生產(chǎn)的適當(dāng)階段進(jìn)行，對生產(chǎn)步驟應(yīng)進(jìn)行有效監(jiān)控，并始終記錄，以保證成品的安全、質(zhì)量和效力。

a適合程度

1、生產(chǎn)過程中使用的起始材料或原料是否有經(jīng)過批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格，并由質(zhì)控部門簽證發(fā)放？

2、為了保證所有原料和組分的質(zhì)量：

（1）是否有待檢和簽證發(fā)放制度？（2）貯存條件是否適宜？

（3）與賣主簽訂的合同是否能保證質(zhì)量和穩(wěn)定性，包括報告生產(chǎn)中的任何變動？

3、動物源性原料是否有記錄詳細(xì)來源、由來和生產(chǎn)方法的文件。

（l）是否是在有控制的環(huán)境中保存？（2）是否有效期，是否再檢？（3）不合格原料是否與合格原料分開存放？

（4）病毒去除和滅活方法是否經(jīng)過驗證？

4、可能含有傳染性生物體的生物材料進(jìn)入實驗室或生產(chǎn)區(qū)前是否經(jīng)過篩檢？

5、需要建立基礎(chǔ)細(xì)胞庫和生產(chǎn)用細(xì)胞庫時，是否記錄了下列內(nèi)容：

細(xì)胞歷史，包括：

（l）群體倍增數(shù)；（2）特征鑒定；（3）證明是純的；（4）制備方法；（5）適當(dāng)保存，并對溫度進(jìn)行監(jiān)測；（6）庫存登記；

（7）適當(dāng)分開保存，以免混淆或被其他材料污染；（8）分兩地保存（保存裝置）；（9）常規(guī)監(jiān)測穩(wěn)定性（生活能力／純度）；

（10）備用電源。

b．生產(chǎn)過程

1、生產(chǎn)過程中的物料是否進(jìn)行同一性、質(zhì)量、含量和純度試驗或由供貨人提供有法律效力的證明？

2、是否建立了完成各生產(chǎn)階段的時間和溫度限制？

3、若采用時，對去除或滅活病毒工藝是否進(jìn)行了驗證？

4、環(huán)境監(jiān)測是否建立了報警和工作限度？當(dāng)超過限度時是否采取有效措施？

5、供水系統(tǒng)是否建立了報警和運行限度？當(dāng)超過限度時是否采取了有效措施？

6、原料是否進(jìn)行生物污染程度監(jiān)測？

c．滅菌

1、生產(chǎn)工藝中的滅菌過程是否經(jīng)過驗證，是否是近期進(jìn)行的？

2、已滅菌物料是否規(guī)定了使用期限？洗滌至滅菌之間是否規(guī)定了最長時限？

3、純蒸汽供應(yīng)是否足以保證經(jīng)過驗證的各個高壓蒸汽滅菌器同時作業(yè)？

d.標(biāo)示和驗證

1、若將組分/材料轉(zhuǎn)移到新容器內(nèi)，新容器是否標(biāo)明：

（1）組分/材料名稱或代碼？（2）驗收或管理編號？（3）容器的裝量？

2、配制／補(bǔ)充作業(yè)是否進(jìn)行充分監(jiān)督，是否每一組分/材料的配制都有第二個人檢查：

（l）組分／材料是否是質(zhì)控部門簽發(fā)的？（2）數(shù)量是否與批記錄一致？（3）容器標(biāo)示是否正確？

（4）于產(chǎn)品批中加組分／材料是否由一人進(jìn)行，由第二人核實？

3、實際收率和每一作業(yè)階段確定理論收率百分比時，是否記錄任何損失？

4、計算是否經(jīng)第二人核對？

5、在生產(chǎn)過程中，所有容器，生產(chǎn)線和主要設(shè)備是否都標(biāo)明內(nèi)容物和生產(chǎn)階段？

6、在生產(chǎn)過程中，是否都將主要設(shè)備的識別編號記入產(chǎn)品批記錄？

7、所有偏離sop的問題是否都有記錄，是否經(jīng)qa／qc審批或采取糾正措施？

8、是否有如何保持產(chǎn)品無菌的操作規(guī)程？

9、所有滅菌周期是否經(jīng)過驗證？

10、若自動系統(tǒng)失靈或發(fā)生故障，對環(huán)境控制房間或高壓蒸汽滅菌器中的材料應(yīng)采取的措施是否有書面sop？

11、生產(chǎn)中所用設(shè)備和物料的每一滅菌過程是否記錄滅菌方法、日期、持續(xù)時間、溫度和其他有關(guān)條件？記錄的保管方式是否能據(jù)以識別特定生產(chǎn)和滅菌過程所生產(chǎn)的產(chǎn)品？

12、已滅菌物品是否標(biāo)示有滅菌編號？

13、現(xiàn)場在使用之間，上次作業(yè)的所有材料是否都已去除？所采取的措施是否充分？

14、所有高壓蒸汽和干熱滅菌物品是否都有熱敏指示劑？

15、除菌用過濾系統(tǒng)是否經(jīng)過驗證？是否仍是驗證時的狀態(tài)？

五、實驗室質(zhì)控

生產(chǎn)過程中的質(zhì)控在獨立的質(zhì)控部門監(jiān)督下由生產(chǎn)人員進(jìn)行。成品檢定由質(zhì)控部門負(fù)責(zé)。建立所有實驗室操作的sop，對于保證質(zhì)控準(zhǔn)確性和重視性十分重要。質(zhì)控實驗室通過適當(dāng)?shù)臋z驗和歷史記錄的審查證實生產(chǎn)的連續(xù)一致性。

a．適合程度

1、是否有標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)品、抽樣計劃、檢定方法或其他實驗室質(zhì)控措施，包括任何改動都經(jīng)過質(zhì)量保證部門審批？

2、任何偏離上述規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)等是否有記錄，并證明是正當(dāng)?shù)模?/p>

3、實驗室質(zhì)控是否包括建立以科學(xué)以基礎(chǔ)的適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)品、抽樣計劃、檢定方法和參考品，以保證被檢產(chǎn)品符合同一性、含量、質(zhì)量和純度的適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)？

4、實驗室質(zhì)控是否包括：

（1）驗收每批運入的原料或儲備產(chǎn)品都確定是否符合書面標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格？（2）是否描述生產(chǎn)過程中材料的抽樣和檢驗方法？

（3）是否有重試對策，重試?yán)碛傻呐卸?，對樣品?shù)量和文書的要求？（4）是否有重試標(biāo)準(zhǔn)，包括樣品數(shù)量和記錄文件？

（5）是否有全面校正計劃，包括校正／確證間隔，驗收標(biāo)準(zhǔn)，以及糾正措施？

5、試劑、培養(yǎng)基等標(biāo)示是否正確，配制是否有記錄，是否有效期？

6、要求無有害微生物的產(chǎn)品是否每批做試驗？

7、是否有原料，中間體和成品抽樣和檢驗計劃，包括抽樣方法和由每批抽檢的單位數(shù)？是否遵照執(zhí)行？

b 參考試劑；所有試劑是否安全、妥善保存、標(biāo)示，并保持不受影響？

c．驗證、校驗和穩(wěn)定性計劃

1、試驗方法的精密度、敏感性、特異性和重視性是否已證明并做成文件，是否經(jīng)過驗證，并定期審查和更新？

2、為了確定產(chǎn)品的適宜保存條件和效期，是否有產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗計劃？

3、是否有留樣觀察制度？

4、留樣量是否為全檢樣品量（無菌和熱原試驗除外）的2倍？

5、每批成品留樣的保存條件是否與產(chǎn)品標(biāo)簽一致？

6、留樣是否至少每年肉眼檢查一次，確定是否變質(zhì)？

六、生產(chǎn)文件和銷售

良好的文件是所有質(zhì)量保證必不可少的一部分，其目的是確定所有物料的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格、生產(chǎn)和質(zhì)控方法，以保證簽發(fā)產(chǎn)品批有必要的資料，并可對任何懷疑不合格的產(chǎn)品批歷史進(jìn)行追蹤審查。

a．一般情況

1、是否有下列記錄和文件：

（1）所用的全部物料？（2）所有sop？（3）每批及／或每加工批記錄，銷售記錄？（4）所有投訴及其調(diào)查？（5）所有設(shè)備的清潔、維護(hù)和驗證？（6）廠房的清潔、維護(hù)和環(huán)境控制？

2、所有記錄都：（l）寫明日期？；（2）執(zhí)行人簽字（所有關(guān)鍵步驟是否有核對人簽字）？（3）在整個作業(yè)過程保存在現(xiàn)場？

（4）保存至產(chǎn)品批過效期后至少2年，并可調(diào)閱檢查？

b、產(chǎn)品批記錄；每批產(chǎn)品都應(yīng)有以主處方為依據(jù)的生產(chǎn)、加工和檢定記錄。簽發(fā)產(chǎn)品批時亦需要此記錄。

1、產(chǎn)品批記錄是否標(biāo)明：

（1）產(chǎn)品名稱、含量和劑量？（2）生產(chǎn)日期？（3）批的識別編號？（4）確保主加工記錄的復(fù)制件準(zhǔn)確？

（5）經(jīng)質(zhì)量保證部門批準(zhǔn)修改主加工記錄是否是在作業(yè)開始之前？（6）批記錄是否完全？；（7）批號，以及需要時，每一組分或生產(chǎn)過程中其他物料的滅菌記錄？（8）所用的sop？（9）不同生產(chǎn)階段的收率，實測值和占預(yù)期值的％？

（10）每一步驟的記錄？（11）使用所有主要設(shè)備記錄？（12）所有生產(chǎn)過程中取樣及檢定結(jié)果記錄？（13）成品容器標(biāo)簽樣品？

（14）所用包裝材料、容器和封蓋鑒定？（15）批準(zhǔn)生產(chǎn)作業(yè)的負(fù)責(zé)專家簽字、注明日期？（l6）負(fù)責(zé)專家簽字、注明日期的分析報告，說明該批是否符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格？（17）生產(chǎn)現(xiàn)場在生產(chǎn)前和生產(chǎn)后進(jìn)行的檢查？（18）在該批產(chǎn)品的全部生產(chǎn)過程中采取的措施和觀察到的特殊或異常情況（19）對觀察到所有異常情況的批號和其他批號樣品進(jìn)行的仔細(xì)審查？（20）質(zhì)控部門簽發(fā)該批產(chǎn)品合格或不合格的決定？

（21）對于不合格批號是否有處理或再加工記錄？

c．所用設(shè)備的文件

所有主要設(shè)備的維護(hù)、滅菌和性能的記錄應(yīng)以某種方式使其狀態(tài)與生產(chǎn)批號相聯(lián)系。

1、設(shè)備的使用、清潔、滅菌和維護(hù)是否每一件都有單獨的記錄？

2、這些記錄是否如上述注明日期、簽名？

3、這些記錄是否包括產(chǎn)品批的資料，包括一致的批號和日期？

4、執(zhí)行和檢查設(shè)備維護(hù)情況的人員是否按6b項規(guī)定在產(chǎn)品批記錄上簽字？

七、動物：質(zhì)量、房屋和管理

許多生物制品生產(chǎn)和質(zhì)控必需使用動物。動物的健康和適合使用目的十分重要。國家應(yīng)考慮制定有關(guān)動物實驗和動物保護(hù)的法律。

a．動物采購；

1、采購動物是否有sop？

2、是否由授權(quán)部門的專人定購動物？

3、動物的供應(yīng)合同是否能保證動物質(zhì)量穩(wěn)定一致？

4、若生產(chǎn)廠自己繁殖動物，是否有飼養(yǎng)和監(jiān)測動物群體的sop？

b．動物的驗收和評價；

1、是否有驗收動物的sop？包括負(fù)責(zé)人的資歷和所要求的文件？

2、新驗收的動物是否放在檢疫室？

3、動物在使用前是否有評價其健康狀況的sop？

c．動物管理；

1、是否有動物安置、飼養(yǎng)、處理和管理的sop？

2、是否有鑒別和隔離任何患病動物的sop？

3、任何動物疾病的最后處理和預(yù)防措施是否記錄？

d．動物的分配；

1、生產(chǎn)和質(zhì)控用動物的標(biāo)準(zhǔn)是否寫入各有關(guān)sop？

2、分配給每一試驗或用途的動物是否有明顯的識別標(biāo)志？

e．設(shè)施

1、設(shè)計適當(dāng)?shù)膭游锸沂欠褡阋苑珠_飼養(yǎng)下列動物：

（1）動物群體繁殖？（2）不同動物種類？（3）動物檢疫？（4）患病動物？（5）用傳染性和非傳染性材料進(jìn)行試驗的動物？

2、是否有收集和處理動物垃圾和死動物的設(shè)施和sop，以最大限度減少疾病傳染和環(huán)境污染。

3、是否有動物用品和設(shè)備，包括籠具和架子的清洗、消毒、滅菌、維護(hù)的設(shè)施和sop？

4、設(shè)備、動物飼料和墊料是否有分開的能防止傳染／污染的貯存場所，必要時有冷藏設(shè)備？

5、動物接種，取樣，無菌外科手術(shù)，尸體解剖，放射照相，組織學(xué)和其他試驗是否有專門指定的場所？

6、設(shè)備的布置是否適于操作、檢查、清潔和維護(hù)？

7、動物設(shè)施的工作人員是否有單獨的柜子、淋浴設(shè)備、衛(wèi)生間和洗手設(shè)備？

8、是否有效力適當(dāng)?shù)沫h(huán)境控制系統(tǒng)？

9、是否有防治害蟲措施，是否有記錄，是否經(jīng)過驗證和質(zhì)量保證部門批準(zhǔn)，并不干擾試驗和動物的健康？

八、質(zhì)量保證；質(zhì)量保證為確保所有產(chǎn)品、物料、設(shè)備、廠房和人員符合gmp要求，使生產(chǎn)保持質(zhì)量穩(wěn)定一致。

a一般情況；

1、供貨人、合同、顧問？

2、他們的資歷？

3、適時修正文件？

b sop；l、所有生產(chǎn)和質(zhì)控活動是否都有經(jīng)過批準(zhǔn)的書面sop？

2、sop是否每年審查一次？

3、sop的修訂是否經(jīng)授權(quán)人批準(zhǔn)？

4、是否有分發(fā)sop和撤消sop的制度？

c．設(shè)備；

1、所有設(shè)備中否有驗證和定期再驗證制度，包括維修后的再驗證？

2、所有儀器是否有校正制度？

3、所有偏離標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格或設(shè)備故障是否有報告、檢查和記錄制度？

d環(huán)境控制；是否監(jiān)測：

1、空氣中的微生物？

2、空氣中的塵粒？

3、設(shè)施、設(shè)備表面的微生物？

4、壓縮氣體中的微生物？

5、壓縮氣體中的塵粒？

6、水中的微生物？

e中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品

1、最終產(chǎn)品、中間產(chǎn)物（必要時）是否進(jìn)行穩(wěn)定性監(jiān)測？

2、中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品是否有待檢和簽發(fā)制度，包括清楚標(biāo)示其狀態(tài)（待檢，已簽發(fā)，不合格）？

3、不符合要求和回收的產(chǎn)品是否有經(jīng)質(zhì)控部門批準(zhǔn)后進(jìn)行再加工的制度？

4、是否有收到現(xiàn)場投訴后迅速審查和調(diào)查研究的制度？

5、是否有迅速、有效收回產(chǎn)品的制度？

f質(zhì)量控制

1、質(zhì)控部門是否是脫離開生產(chǎn)部門獨立的？

2、所有質(zhì)控方法是否經(jīng)過驗證？

3、質(zhì)控實驗室是否有說明抽樣、檢驗、記錄和產(chǎn)品簽發(fā)標(biāo)準(zhǔn)的sop？

4、質(zhì)控部門監(jiān)測生產(chǎn)連續(xù)一致性是否進(jìn)行趨向分析？

5、可能與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的決定是否由質(zhì)控實驗室做出？

g．檢查

1、是否有對生產(chǎn)場所和質(zhì)控場所定期進(jìn)行自檢的制度？

2、檢查之后是否監(jiān)督采取措施糾正不足之處？

3、國家質(zhì)控當(dāng)局檢查生產(chǎn)廠之后是否有貫徹所提出任一建議的制度？

4、按合同在外單位生產(chǎn)或檢定時是否有檢查合同單位的制度？

九、標(biāo)示、包裝和銷售

應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)控制標(biāo)示和包裝作業(yè)的必要性，因為大部分回收的產(chǎn)品都是因標(biāo)示錯誤或使用未經(jīng)批準(zhǔn)的標(biāo)示材料造成。必須實施能防止類似混淆的措施。

a．包裝材料

1、原有的和印制的包裝材料是否有標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格，闡明質(zhì)量和數(shù)量要求？

2、是否有驗收、抽樣和檢驗包裝材料的sop？

3、驗收的材料從待檢至簽發(fā)前，是否保存在有控制的安全場所？

4、已簽發(fā)的材料是否保存在有控制的場所，并有賬目登記？

5、每批材料是否有檢驗或參考號，供追蹤或檢驗用？

6、所有標(biāo)簽原本在用前是否經(jīng)國家質(zhì)控當(dāng)局批準(zhǔn)，并已批準(zhǔn)的標(biāo)簽主檔案是否由負(fù)責(zé)人掌管？

b．標(biāo)示和包裝作業(yè)

1、標(biāo)示和包裝作業(yè)設(shè)備是否有sop？材料的運送是否便于操作？

2、標(biāo)示和包裝作業(yè)是否有硬件分隔，以防止產(chǎn)品或包裝材料混淆？

3、當(dāng)更換產(chǎn)品時是否查清標(biāo)簽發(fā)放數(shù)、使用數(shù)，必要時，退庫數(shù)？包裝批記錄是否能反映這些情況？

4、更換產(chǎn)品是否有容許限度？超過限度時應(yīng)采取什么措施？

5、所有標(biāo)示材料是否計數(shù)，包括作業(yè)過程中損壞的，末用過的和完工時損壞的？

6、每次標(biāo)示作業(yè)前和后是否檢查該生產(chǎn)線，是否作成文件并由負(fù)責(zé)人簽字？

7、每次作業(yè)是否在顯著處標(biāo)明產(chǎn)品名稱、含量和批號？

8、產(chǎn)品標(biāo)示或包裝，包括印刷文字質(zhì)量是否充分進(jìn)行在線質(zhì)控？

9、在標(biāo)示作業(yè)前和后是否對所用設(shè)備的正確性進(jìn)行檢查核對？

10、是否記錄標(biāo)示和包裝作業(yè)的時間和溫度限度？

11、是否有異常事故和所采取適當(dāng)質(zhì)保措施的記錄？

12、在標(biāo)示作業(yè)之前，確定批號和失效期是否有質(zhì)控程序？

13、印制的標(biāo)簽和包裝材料樣品是否與產(chǎn)品批記錄一并保存？

14、等待質(zhì)控部門簽證的成品是否有分開的安全貯存場所？

c．貯存和銷售；必須有能使產(chǎn)品效力或嚴(yán)重不良反應(yīng)事故或其他異常情況與特定批號相聯(lián)系的文件，以便追溯所有生產(chǎn)和質(zhì)控步驟，迅速將任一批號有關(guān)產(chǎn)品收回。

l、是否有能迅速查明收到任何數(shù)量特定批號產(chǎn)品的所有用戶記錄？

2、產(chǎn)品在發(fā)出前是否有保存時間、溫度和其他條件的記錄？

3、發(fā)給用戶每批產(chǎn)品的記錄是否標(biāo)明日期、數(shù)量和包裝方式？

4、已發(fā)往裝運場所的成品保存是否有sop？

5、倉儲是否有sop？

6、是否有說明發(fā)貨、最終運輸條件和銷售網(wǎng)保存要求的sop？

7、運輸方法是否經(jīng)過驗證，并進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測？

8、記錄是否詳細(xì)并可采取挽救措施，迅速收回任一批號產(chǎn)品？產(chǎn)品的回收過程是否由授權(quán)人負(fù)責(zé)？

9、記錄是否保存到產(chǎn)品過效期后2年？

十、封閉規(guī)范

在生物制品生產(chǎn)中有可能使用對員工、環(huán)境或正在生產(chǎn)中的其他產(chǎn)品有危險的致病因子或微生物。許多國家和who（實驗室生物安全手冊）都根據(jù)危險的等級制定了封閉標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)計所用設(shè)施、設(shè)備和制定sop都應(yīng)考慮上述要求，其要點如下：

a．設(shè)施的設(shè)計

1、空氣處理系統(tǒng)是否能維持設(shè)計的封閉水平（例如，送風(fēng)和排風(fēng)適合封閉所要求的水平）？

2、當(dāng)需要時，排風(fēng)系統(tǒng)是否裝有高效空氣過濾器（hepa濾器）？

3、hepa濾器是否可原位檢測？

4、生產(chǎn)區(qū)的空氣壓力與周圍區(qū)域是否相適應(yīng)？

5、房間的設(shè)計是否適于清潔和去污染？

6、若操作要求設(shè)洗手池，是否靠近房間的出口？

7、封閉區(qū)的管線是否正確地密封？

8、所有液體和氣體供應(yīng)是否有防止回流裝置，以防止這些系統(tǒng)被污染？

9、保護(hù)排水用放泄彎管的維護(hù)是否正確？

b．設(shè)備

1、一次封閉設(shè)備的設(shè)計是否能限制或防止操作人員接觸微生物？

2、設(shè)備的設(shè)計、結(jié)構(gòu)和安裝是否容易去除污染和進(jìn)行清潔？

3、所用生物安全操作臺的安全等級是否與有關(guān)微生物相適應(yīng)？是否每年驗證一次？

4、生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計是否能最大限度減少氣溶膠產(chǎn)生（包括取樣裝置）？

5、生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計是否能將生物體封閉在密閉系統(tǒng)中（例如，培養(yǎng)罐或其他培養(yǎng)容器）？設(shè)備的密封和機(jī)械裝置的設(shè)計是否能防止泄漏？排放的氣體是否通過hepa濾器及/或焚化？

6、生產(chǎn)設(shè)備是否能用經(jīng)過驗證的滅活方法去除污染？

c．操作規(guī)范和操作

1、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備去除污染是否有標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，去污染方法是否經(jīng)過驗證，對其性能是否進(jìn)行監(jiān)測？

2、設(shè)備是否定期進(jìn)行封閉度檢測？

3、在發(fā)生封閉的內(nèi)容物泄漏或溢出事故時，是否有采取應(yīng)急措施的sop，并展示出措施的要點？

4、是否展示出發(fā)生事故時需聯(lián)系的負(fù)責(zé)人名單？

5、工作人員是否經(jīng)過處理致病因子和使用封閉設(shè)備的專門培訓(xùn)？

6、是否有按封閉等級規(guī)定服裝標(biāo)記的sop，進(jìn)出該區(qū)否進(jìn)行控制和安全防護(hù)，是否展示出授權(quán)進(jìn)入人員的名單？

7、需要的地方是否有淋浴？

8、是否有健康和醫(yī)學(xué)監(jiān)測計劃？

9、用密閉裝置或容器將微生物運進(jìn)和運出該區(qū)是否有sop

十一、衛(wèi)生和清潔

生產(chǎn)和各方面均應(yīng)實行高標(biāo)準(zhǔn)的清潔和衛(wèi)生。清潔和衛(wèi)生的范圍包括人員、廠房、設(shè)備和儀器、生產(chǎn)用物料和容器，清潔劑和消毒劑，以及能成為產(chǎn)品污染源的任何物品。應(yīng)通過全面的清潔衛(wèi)生綜合措施消除潛在污染源。

1、殺蟲：（1）是否有控制害蟲計劃，是否遵照執(zhí)行？（2）是否使用殺蟲劑？（3）使用殺蟲劑是否進(jìn)行控制以免污染產(chǎn)品？

（4）是否有殺蟲劑使用記錄？（5）殺蟲劑的保存是否進(jìn)行控制？（6）所用殺蟲劑和使用計劃是否經(jīng)質(zhì)量保證部門批準(zhǔn)？

2、污水、廢棄物和垃圾是否進(jìn)行控制和／或安全、及時進(jìn)行衛(wèi)生處理？

3、在適當(dāng)場所放置的廢棄物容器的結(jié)構(gòu)是否適當(dāng)？

4、裝袋/箱物品是否保存在車間以外，并留出間隔，便于清潔和識別？

5、清潔：（1）是否有規(guī)定清潔責(zé)任的書面規(guī)程？（2）是否有詳細(xì)說明清潔時間進(jìn)度、方法、用具和用品的規(guī)程？（3）上述方法的效果是否經(jīng)過驗證？（4）上述規(guī)程是否遵照執(zhí)行？

6、清潔用的器具和化學(xué)藥品的保存是否適當(dāng)？

藥品GMP檢查指南(原料藥篇二

一．機(jī)構(gòu)與人員

[檢查要點]

藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的組織機(jī)構(gòu)對做好藥品生產(chǎn)全過程監(jiān)控至關(guān)重要；適當(dāng)?shù)慕M織機(jī)構(gòu)及人員配備是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素；人員的職責(zé)必需以文件形式明確規(guī)定；培訓(xùn)是實施藥品gmp工作中的重要環(huán)節(jié)。

0402 生物制品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人是否具有相應(yīng)得專業(yè)知識（細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等），并具有豐富的實踐經(jīng)驗以確保在其生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行其職責(zé)。

1． 主管生物制品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)具備醫(yī)藥及生物學(xué)等方面的專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗才能確保其在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)。

生物制品是藥品的一大類別。生物制品是應(yīng)用普通的或以基因工程（genetic engineering）、細(xì)胞工程（cell engineering）、蛋白質(zhì)工程（protein engineering）、發(fā)酵工程（fermentation engineering）等生物技術(shù)獲得的微生物（細(xì)菌、噬菌體、立克次體、病毒、寄生蟲等）、細(xì)胞及各種動物和人源的組織和體液等生物材料制備，其制備過程是生物學(xué)過程和無菌操作過程，并用于預(yù)防、治療、診斷疾病的藥品。我國目前生產(chǎn)和使用的生物制品有200多種，各生物制品生產(chǎn)企業(yè)所生產(chǎn)的品種各不相同，基于生物制品起始原輔材料、生產(chǎn)制備過程及質(zhì)量控制等的固有特性，細(xì)菌類或病毒類疫苗（包括毒素、類菌素、抗毒素及抗血清等）生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)具備細(xì)菌學(xué)或病毒學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、流行病學(xué)等方面的專業(yè)知識；細(xì)胞因子及其他活性生物制劑生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)具備生物化學(xué)、免疫學(xué)、分子生物等方面的專業(yè)知識；dna產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)具備現(xiàn)代生物技術(shù)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)等方面的專業(yè)知識；體內(nèi)及體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)等方面的專業(yè)知識；血液制品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)具備生物化學(xué)、分析生物學(xué)、病毒學(xué)等方面的專業(yè)知識。2． 本項規(guī)定應(yīng)具備的相應(yīng)專業(yè)知識，也不可機(jī)械地局限到一個人所學(xué)的具體專業(yè)學(xué)科。

例如：醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)專業(yè)的，通過學(xué)習(xí)和培訓(xùn)可以過得和掌握分子生物學(xué)、細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、免疫學(xué)等方面的專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗；化學(xué)或其他學(xué)科專業(yè)的通過學(xué)習(xí)和培訓(xùn)同樣可以獲得和掌握生物學(xué)、分子生物學(xué)和微生物學(xué)等專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗。實踐經(jīng)驗的多與少，也不能僅看從事工作的年限，關(guān)鍵在于學(xué)習(xí)和掌握的程度，學(xué)以致用，學(xué)習(xí)和掌握了相應(yīng)專業(yè)知識是手段，最終目的是運用學(xué)習(xí)和掌握i的專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗，確保在生產(chǎn)、質(zhì)量管理 中發(fā)現(xiàn)問題和解軍問題。

0702 從事生產(chǎn)制品制造的全體人員（包括清潔人員、維修人員）是否根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專業(yè)（衛(wèi)生學(xué)、微生物學(xué)等）和安全防護(hù)培訓(xùn)。

1．生物制品生產(chǎn)企業(yè)人員均進(jìn)行專業(yè)培訓(xùn)。

“全體人員” 不僅包括所有從事制品生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗操作的生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗人員，也包括進(jìn)入車間和在實驗室從事清潔及維修工作的所有清潔、維修人員和其他輔助人員，還包括進(jìn)入車間和實驗室調(diào)查、監(jiān)督及處理問題的企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)及其相應(yīng)部門管理人員，以上人員都必須接受培訓(xùn)，了解和熟悉該企業(yè)所生產(chǎn)制品的基本特性和注意事項。2．“全體人員”，除進(jìn)行專業(yè)培訓(xùn)外，還必須進(jìn)行安全防護(hù)培訓(xùn)。

有些生物制品是采用天然的或人工改造的微生物（包括細(xì)菌、病毒等）或動物及人源組織、體液為起始材料，這些生物活性材料，如不按規(guī)定進(jìn)行特定操作和處理，對接觸者有一定的感染危險性，甚至危及其生命健康，還可能污染環(huán)境，嚴(yán)重的可造成重大的災(zāi)難性事故。因此，對生物制品生產(chǎn)企業(yè)“全體人員”，特別是進(jìn)入省查車間，有可能接觸感染材料的人員，必須進(jìn)行相應(yīng)生物安全防護(hù)教育和培訓(xùn)，務(wù)必使進(jìn)入生產(chǎn)車間或檢驗室的所有人員，了解什么地方有感染危險存在、接觸后如何消毒處理、如何處理突發(fā)事故（如：感染行為、生物傾斜、接觸人體、濺入眼內(nèi)等），以確保生產(chǎn)和人員安全。

二．廠房與設(shè)施

[檢查要點]

藥品生產(chǎn)的廠房與設(shè)施是實施藥品gmp的先決條件，其設(shè)計布局和建造應(yīng)能有效避免交叉污染和差錯事故，便于清潔及日常維護(hù)。

*2201 生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞、強(qiáng)毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預(yù)防制品等加工或灌裝是否同時在同一生產(chǎn)廠房內(nèi)進(jìn)行。

本項所舉的生物制品生產(chǎn)中涉及到的專業(yè)術(shù)語均有特定含義，而且又是關(guān)系到高危致病因子的安全生產(chǎn)和防護(hù)的重大問題，必須明確該項規(guī)定的具體要求：

1． 凡用于疫苗、毒素、類毒素、抗毒素、抗血清、dna重組產(chǎn)品等生產(chǎn)用菌種、毒種、工程菌種、細(xì)胞、工程細(xì)胞均為生產(chǎn)用菌、毒種和細(xì)胞。生產(chǎn)用菌、毒種和細(xì)胞須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，除此之外的其他菌、毒種及細(xì)胞，均為非生產(chǎn)用菌、毒種及細(xì)胞。

為了確保生產(chǎn)的安全、有效，只有經(jīng)檢定符合要求并經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的上述生產(chǎn)用菌、毒種及細(xì)胞才能進(jìn)入生產(chǎn)車間，其他非生產(chǎn)用菌、毒種及細(xì)胞一律不得進(jìn)入生產(chǎn)車間。

2． 如該疫苗生產(chǎn)車間或重組產(chǎn)品生產(chǎn)車間，需交替生產(chǎn)不同制品，必須進(jìn)行有效清潔、消毒和驗證后，后一種制品生產(chǎn)用的菌種或毒種或生產(chǎn)用細(xì)胞才能進(jìn)入車間。3． 強(qiáng)毒細(xì)菌及病毒株與弱毒細(xì)菌及病毒株，決不允許混放在一起，亦不允許同時在同一實驗室內(nèi)進(jìn)行檢定實驗，更不允許在同一生產(chǎn)車間內(nèi)進(jìn)行強(qiáng)毒和弱毒的疫苗生產(chǎn)制備。

強(qiáng)毒與弱毒是指用于生產(chǎn)的細(xì)菌或病毒株，為毒力和致病力截然不同的兩類菌、毒株。例如：用于生產(chǎn)乙型腦炎滅活疫苗是采用從自然界分離的毒力強(qiáng)、能使人致病、抗原性好的乙型腦炎病毒株制備，經(jīng)甲醛或其他滅活劑殺死活病毒制成滅活疫苗。一般生產(chǎn)滅活疫苗所用毒力強(qiáng)的菌株及病毒株為強(qiáng)毒株（strong toxixity strain）。乙型腦炎減毒活疫苗，是采用人工減毒，并證明其殘留致病力很* 2202

低，毒力穩(wěn)定并保留自然相應(yīng)免疫原性的乙型腦炎減毒疫苗株來制備生產(chǎn)疫苗。一般生產(chǎn)減毒活疫苗所用毒力弱的菌株及病毒株為弱毒株或減毒株（attenuated strain）。

4． 疫苗生產(chǎn)的活生物體階段與滅活后死生物體階段的生產(chǎn)操作區(qū)在車間布局時必須嚴(yán)格分開，決不允許在同一生產(chǎn)區(qū)域既生產(chǎn)“活毒”，又生產(chǎn)“死毒”。

死毒與活毒是指用強(qiáng)毒的細(xì)菌或病毒株制備滅活疫苗的兩個生產(chǎn)階段。滅活疫苗生產(chǎn)時，第一階段是采用從自然界分離的毒力強(qiáng)、抗原性好的強(qiáng)毒細(xì)菌菌株或病毒株進(jìn)行大規(guī)模培養(yǎng)制備。制備出的細(xì)菌原液或病毒原液以及使用過 的培養(yǎng)設(shè)備和器材含有大量的活細(xì)菌或活病毒體，稱之為“活毒”(live microorganism)，這些活培養(yǎng)物具有致病性，必須在規(guī)定的相互獨立的潔凈區(qū)生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行制備。在第二階段，細(xì)菌原液或病毒原液收獲后加入一定量甲醛或其他適宜滅活劑，在規(guī)定溫度和時間內(nèi)將活細(xì)菌或活病毒全部殺死，變成對人體安全、不含活生物體的死菌液或死病毒液，稱之為“死毒”（inactive microorganism）。

5． 類毒素生產(chǎn)的有毒活素性階段與脫毒后脫去毒素性階段的兩個生產(chǎn)操作區(qū)域在車間布局及空調(diào)凈化系統(tǒng)等方面都是必須嚴(yán)格分開的，不允許在同一生產(chǎn)區(qū)域，既生產(chǎn)脫毒前制品，又生產(chǎn)脫毒后制品。

脫毒前和脫毒后是指類毒素的不同生產(chǎn)階段。第一階段，將產(chǎn)毒素菌株（如破傷風(fēng)梭菌、白喉桿菌等）在其適宜條件下進(jìn)行繁殖培養(yǎng)，使其生產(chǎn)出大量外毒素。毒素對人體是有致病性的，這一生產(chǎn)階段稱之為“脫毒前”。毒素經(jīng)加入一定量甲醛或其他適宜脫毒劑，在規(guī)定溫度和時間內(nèi)，將毒素脫去毒性，變成為類毒素，類毒素失去羅勒毒素的致病性，但保存相應(yīng)抗原性和免疫原性。對人體安全的類毒素稱之為“脫毒后”。

6． 血液制品生產(chǎn)車間與疫苗、抗血清制品不能共用，其生產(chǎn)廠房必須為獨立的建筑物。

血液制品（blood products）是由健康人血漿或特異免疫人血漿分離、提取得血漿蛋白組分或血細(xì)胞組分制品，有人血白蛋白、人血免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重組的）、紅細(xì)胞濃縮物等。由于血液制品使用人血漿作原料，可能存在經(jīng)血液傳播疾病的潛在危險性，從而影響其他產(chǎn)品，反之，其他各類制品也可能對血液制品有用現(xiàn)行的檢驗方法無法鑒別或檢出的潛在影響。

生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞、強(qiáng)毒與弱毒、死毒與或毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預(yù)防制品等貯存是否嚴(yán)格分開。[解釋說明]

因為生物制品是采用天然或基因工程等人工改造手段而獲得的微生物細(xì)胞及各種動物和人源組織、液體為原材料制備的，這些材料與無機(jī)物不一樣，都是生物活性物質(zhì)，其成分含有豐富的蛋白質(zhì)、酶、血漿等營養(yǎng)物質(zhì)，因此菌種一般在2~8攝氏度保存；不同病毒的菌種，有的可在-40攝氏度~-70攝氏度保存，有的要在液氮存放；細(xì)胞要凍于-130攝氏度以下；血液制品的原料血漿需在-20攝氏度以下冰凍保存等等。不同生物制品的中間體（包括原液及半成品），血液制品的不同組成都分別規(guī)定有其適宜存放溫度。生物制品的成品只有存放于上述規(guī)定的溫度下才能保持其固有生物活性，才能避免污染。

在生物制品生產(chǎn)過程中，除細(xì)菌、病毒和細(xì)胞培養(yǎng)一般需要在35~37攝氏度外，其余操作制備過程，各種制品還有各自規(guī)定的最適的溫度。血漿的分離提取要在低溫乙醇反應(yīng)罐內(nèi)進(jìn)行，細(xì)菌及病毒疫苗的純化宜在2~8攝氏度進(jìn)行，重組產(chǎn)品的過濾、純化、提取應(yīng)在2~8 攝氏度冷柜內(nèi)進(jìn)行。

1． 為確保生物制品生產(chǎn)的安全有效性，避免造成差錯或重大事故，要求以下各項貯存要嚴(yán)格分開，不允許混合貯存。

1.1 生產(chǎn)用菌、毒種、與非生產(chǎn)用菌、毒種； 1.2 生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞； 1.3 強(qiáng)毒與弱毒的菌、毒種；

1.4 死毒與活毒的細(xì)菌原液和病毒原液； 1.5 脫毒前與脫毒后的制品； 1.6 減毒活疫苗與滅活疫苗；

1.7 預(yù)防用生物制品、基因重組制品的種子三級批； 1.8 原液、半成品和成品

2． 血液制品各工序中間品要專庫保存。

* 2203 不同種類的活疫苗的處理，灌裝是否彼此分開。

1．不同種類的細(xì)菌活疫苗和不同種類的病毒活疫苗，不允許同時在同一生產(chǎn)車間進(jìn)行生產(chǎn)。

無論是細(xì)菌類減毒活疫苗（如：卡介苗、鼠疫活疫苗、炭疽活疫苗等），還是病毒類減毒活疫苗（如：麻疹活疫苗、脊髓灰質(zhì)炎活疫苗、風(fēng)疹活疫苗等），在 生產(chǎn)制備全過程中（生產(chǎn)用菌種或毒種啟開------復(fù)蘇-------擴(kuò)增培養(yǎng)-------發(fā)酵罐培養(yǎng)或轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)------菌液或病毒液收集------細(xì)菌原液或病毒原液配制-------貯存------灌封------真空冷凍干燥等）都是處于活生物體狀態(tài)（即都含有大量的活細(xì)菌或病毒），并且這些活疫苗在規(guī)?；a(chǎn)制備過程中，所生產(chǎn)出的減毒活細(xì)菌數(shù)量或病毒數(shù)量是極其巨大的，因此，不允許同時在同一生產(chǎn)車間進(jìn)行生產(chǎn)。

2．有些活疫苗所采用的生產(chǎn)用菌、毒種的生物學(xué)特性相接近，且其生產(chǎn)工藝及所用培養(yǎng)基或細(xì)胞基質(zhì)相接近（例如麻疹、風(fēng)疹、腮腺炎疫苗），需要在同一車間進(jìn)行交替生產(chǎn)時，必須在一種活疫苗生產(chǎn)、灌封完成后，進(jìn)行有效的消毒和清潔，清潔消毒效果經(jīng)驗證證明是徹底的、可靠的，然后才能在該生產(chǎn)車間進(jìn)行后一種活疫苗的處理。

3．本項中所說“活疫苗處理”的“處理”，是指各種類減毒活疫苗、菌苗的生產(chǎn)制備全過程。

*2004 強(qiáng)毒微生物操作區(qū)是否與相鄰區(qū)域保持相對負(fù)壓，是否有獨立的空氣凈化系統(tǒng)，排出的空氣是否循環(huán)使用。

1．“強(qiáng)毒微生物”是指在我國衛(wèi)生部頒布的《中國醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法》中規(guī)定的“一類、二類”菌種和毒種。

菌種分類是根據(jù)其危害性決定（包括實驗室感染和感染后發(fā)病的可能性、癥狀輕重及愈后情況、有無致命危險及有效的防止實驗室感染方法、用一般的微生物操作坊法能否防止實驗室感染、我國有否此種及曾否引起流行和人群免疫力等情況）。依其危險程度的大小，我國的菌種分為四類。

（1）一類：實驗室感染機(jī)會多，感染后發(fā)病的可能性大，癥狀重并能危及生命，缺乏有效的預(yù)防方法，傳染性強(qiáng)，對人群危害性大的烈性傳染病，包括國內(nèi)未發(fā)現(xiàn)或雖已發(fā)現(xiàn)，但無有效防治方法的烈性傳染病。如：鼠疫耶爾森氏菌，霍亂弧菌（包括ei-tor弧菌）；天花病毒、黃熱病毒（野毒株）、新疆出血熱（克里米亞剛果出血熱）病毒、東、西方馬腦炎病毒、委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒、拉沙熱（lassa）病毒、馬堡（marburg）病毒、埃波拉（ebola）病毒、猴皰疹病毒（猴b病毒）；粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、杜波氏組織胞漿菌。

（2）二類：實驗室感染的機(jī)會較多，感染后癥狀較重及危及生命，發(fā)病后不易治療及對人群危害較大的傳染病毒種。如：土拉弗朗西絲氏菌、布氏菌、炭？芽胞菌、肉毒梭菌、鼻疽假單胞菌、類鼻疽假單胞菌、麻風(fēng)分枝桿菌、結(jié)核分枝桿菌；狂犬病病毒（街菌），森林腦炎病毒，流行性出血熱病毒，國內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)病人，在國外引起腦脊髓炎及出血熱的俄其他蟲媒體病毒，登革熱病毒，甲、乙型肝炎病毒；各種立克次體（包括斑疹傷寒、q熱）；鸚鵡熱、鳥疫衣原體、淋巴肉芽腫衣原體；馬納青霉菌、北美芽生菌、副球孢子菌、新型隱球菌、巴西芽生菌、煙曲霉，著色霉菌。

（3）三類：僅具一般性危險，能引起實驗室感染機(jī)會較少，一般的俄微生物實驗室采用一般實驗技術(shù)能控制感染或有對之有效的免疫預(yù)防方法的菌種。如：腦膜炎奈瑟氏菌、肺炎鏈球菌、葡萄狀球菌、鏈球菌、淋病奈瑟氏菌及其他致病性奈瑟氏菌，百日咳博特氏菌、白喉棒桿菌及其他致病性棒桿菌、流感嗜血桿菌、沙門氏菌，志賀氏菌、致病性大腸埃希氏菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌、空腸彎曲菌、副溶血性弧菌、變形桿菌，李斯特氏菌、銅綠色綠膿假單胞菌氣腫疽梭菌、生產(chǎn)莢膜梭菌、破傷風(fēng)梭菌及其他致病梭菌；鉤瑞螺旋體、梅毒螺旋體，雅司螺旋體；乙型腦炎病毒、腦心肌炎病毒、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒以及未列入一、二類的其他蟲媒病毒、辛德畢斯（sindbis）病毒、濾泡性口炎病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、腺病毒、柯薩基（a及b組）病毒、艾柯（echo）病毒及其他腸道病毒、皰疹類病毒（包括單純皰疹、巨細(xì)胞、eb病毒、水痘病毒）、狂犬病固定毒、風(fēng)疹病毒；致病性支原體；黃曲毒，雜色曲毒，梨孢鐮刀菌、蛙類霉毒、放線菌屬、奴卡氏菌屬、石膏樣毛癬菌（粉型）、孢子絲菌。

（4）四類：生物制品、菌苗、疫苗生產(chǎn)用各種減毒、弱毒菌種及不屬于上述一、二、三類的各種低致病性的微生物菌種。

（5）對通過分子生物學(xué)方法生產(chǎn)的新菌株，應(yīng)按其原始親本中的最高類別對待。（6）不允許進(jìn)行兩個菌株完整基因組的重組試驗。2．

第一類和二類“強(qiáng)毒微生物”，實驗室感染機(jī)會多，感染后發(fā)病的可能性大癥狀重，并可能危及生命名，是對人群危害性較大的傳染病的菌、毒種。為確?！皬?qiáng)毒微生物”操作區(qū)操作的活生物體不向外擴(kuò)散逃逸，在建造“強(qiáng)毒微生物”操作間或生產(chǎn)制備間時，必須設(shè)置氣閘和緩沖區(qū)，與其相鄰區(qū)域保持相對負(fù)壓，并建立處理突發(fā)事故的相應(yīng)規(guī)程和有效措施。

（1）該操作實驗室可與其他用途房屋設(shè)在一棟建筑物中，但必須自成一區(qū)；該區(qū)通過適當(dāng)措施與公共走廊或公共部分隔離。

（2）進(jìn)入生物安全防護(hù)實驗室，必須通過緩沖通道，通道設(shè)兩道連鎖門，在緩沖間進(jìn)行更衣。

（3）生產(chǎn)一類及二類強(qiáng)毒的操作間安裝ii級或ii級以上生物安全柜，一類及二類強(qiáng)毒微生物操作在上午安全柜內(nèi)進(jìn)行。

（4）操作區(qū)應(yīng)設(shè)有高壓滅菌鍋或化學(xué)清潔裝置等對廢棄物進(jìn)行原位清毒處理。

（5）如需送至生物安全防護(hù)區(qū)外進(jìn)行焚燒的污物和廢棄物須放置于密封袋，并裝入密閉容器內(nèi)直接送至焚燒爐內(nèi)焚燒。

（6）相對實驗操作間外部，操作間內(nèi)部保持負(fù)壓，相對壓強(qiáng)以-30pa~-40pa為宜，緩沖間相對壓強(qiáng)以-15pa~-20pa為宜。

（7）生物安全防護(hù)操作區(qū)的通風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)為直排系統(tǒng)，不得采用部分回風(fēng)循環(huán)系統(tǒng)。

（8）為確保操作區(qū)的氣流由“清潔”區(qū)域流向“污染”區(qū)域，不應(yīng)采用上送上排的通風(fēng)設(shè)計。

（9）操作區(qū)送風(fēng)應(yīng)經(jīng)過初、中、高三級過濾。（10）操作區(qū)的排風(fēng)必須經(jīng)過高效過濾和經(jīng)驗證的滅活方法進(jìn)行處理，如火焰滅活或消毒劑滅活，以不低于12m/s的速度直接向空氣中排放。（11）生物安全柜排出的經(jīng)內(nèi)部高效過濾或滅活處理的空氣可通過系統(tǒng)排風(fēng)管直接排至大氣中。

（12）生物制品生產(chǎn)過程忠的生物安全防護(hù)應(yīng)按照“微生物和生物醫(yī)學(xué)實驗室生物安全通用準(zhǔn)則”辦理。

* 2205 芽胞菌制品操作區(qū)是否與相鄰區(qū)域保持相對負(fù)壓，是否有獨立的空氣凈化系統(tǒng)，排出的空氣是否循環(huán)使用，芽胞菌制品的操作直至滅活過程完成之前使用專用設(shè)備。

1．有些細(xì)菌在一定條件下變成圓形或卵圓形的小體，稱之為芽胞。

醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，某些需氧芽（如炭疽氧孢菌）和厭芽胞菌。（如肉毒酸菌、破傷風(fēng)梭菌等厭芽胞菌），在對其生長繁殖不利條件下，諸如營養(yǎng)物質(zhì)缺乏，特別是氮源或碳源營養(yǎng)物質(zhì)都缺乏，代謝產(chǎn)物逐漸增加，譯碼繁殖體的基因組受到抑制，而譯碼芽胞有關(guān)成分的基因組則被激活，致使原來的桿菌或梭狀菌體變成圓形或卵圓形小體，稱為芽胞。芽胞攜有完整的核質(zhì)、酶系統(tǒng)及合成菌體成分的各種結(jié)構(gòu)，并保存細(xì)菌的全部生命必需物質(zhì)，在適宜條件下可以發(fā)芽又形成細(xì)菌的繁殖體。芽胞菌在對其不利生存條件下形成芽胞，而使芽胞菌生存下來的這種固有特性是其他細(xì)菌所沒有的。細(xì)菌的芽胞（gemma bacteria）是微生物中對外周環(huán)境抵抗力最強(qiáng)的生命單元，芽胞在自然界可存活數(shù)十年之久，一般細(xì)菌在70~80攝氏度熱水中迅速死亡，而芽胞菌在100攝氏度可以耐受2小時以上；在70%乙醇中可存活20年；低溫核干燥對芽胞菌幾乎無任何影響。高壓蒸汽滅菌和焚燒是殺死細(xì)菌芽胞的最有效手段。

2． 由于芽胞菌對溫度、濕度、紫外線、化學(xué)消毒劑具有很強(qiáng)的抵抗力，一般通用的消毒滅菌方法不能將其殺死，因此，只有在專用生產(chǎn)車間或?qū)嶒炇覍ζ溥M(jìn)行操作處理，使用專用設(shè)備和專用器具、物料，除此之外，沒有其他切實可行的辦法。

（1）生產(chǎn)炭疽桿菌、破傷風(fēng)梭菌、肉毒梭菌等芽胞菌的建筑物須與其他生物制品生產(chǎn)廠房分開。

（2）芽胞菌操作區(qū)與相鄰區(qū)域保持相對負(fù)壓。

（3）芽胞菌操作區(qū)須有獨立空氣凈化系統(tǒng)，不得采用部分回風(fēng)循環(huán)空氣凈化系統(tǒng)。

（4）芽胞菌制品的操作直至滅活完成之前必須使用專用設(shè)備。

（5）芽胞菌制品生產(chǎn)操作中需重復(fù)使用的物料和用具必須與其他制品生產(chǎn)所用的物料分開。

（6）芽胞菌菌種保存和處理須有安全防護(hù)措施和操作規(guī)程等。

*2206

各類生物制品生產(chǎn)過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施是否符合特殊要求。

1．本項中“各類生物制品生產(chǎn)過程中涉及高危致病因子的操作”的“高危致病因子”是指本《檢察指南》的2204項第一款，按“中國醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法”所規(guī)定的第一類和第二類細(xì)菌和病毒。

2．生物制品生產(chǎn)過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)、人流、物流應(yīng)全部分開。

3．“其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施的特殊要求”，詳見本《檢查指南》的2204項第2款所述的要求。

*2207 生物制品生產(chǎn)過程中使用某些特定活生物體階段的設(shè)備是否專用是否在隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行。

1．“某些特定活生物體”是指

（1）可能有病原微生物的動物臟器組織；

（2）《中國醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法》中所規(guī)定的第一類和第二類強(qiáng)毒細(xì)菌和病毒；

（3）《中國醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法》中所規(guī)定的第一類和第二類強(qiáng)毒細(xì)菌和病毒的培養(yǎng)物；

2．對于上述活生物體：

（１）培養(yǎng)和操作所用培養(yǎng)設(shè)備及盛裝容器和離心、粉碎、過濾及純化等設(shè)備須專用；

（２）生產(chǎn)操作間的建造及設(shè)施，空氣凈化系統(tǒng)須符合２２０４項第２款的要求。

只有這樣，才能確保這些強(qiáng)毒細(xì)菌和病毒活生物體，只局限于規(guī)定的隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)，不致擴(kuò)散或逃逸出來。

*2208 卡介苗生產(chǎn)廠房和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房是否與其他食品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開，卡介苗生產(chǎn)設(shè)備要專用

卡介苗（bacillus calmette & guerin, bcg）是采用減毒的卡介菌制備的減毒活疫苗，是給廣大嬰幼兒皮內(nèi)注射接種的4種epi制品之一，以預(yù)防結(jié)核菌感染。

1． 卡介苗生產(chǎn)需獨立建筑物和廠房。

2． 卡介苗生產(chǎn)廠房必須與結(jié)核菌類制品生產(chǎn)車間嚴(yán)格分開。3． 卡介苗、結(jié)核菌類制品生產(chǎn)廠房要與其他制品生產(chǎn)廠房分開。4． 卡介苗、結(jié)核菌素的生產(chǎn)設(shè)備要專用。

*2209 炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌制品是否在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。

1．本《檢查指南》2205項中已陳述：炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌等在一定條件能形成芽胞，芽胞對外界環(huán)境抵抗力極強(qiáng)，用一般常規(guī)清潔消毒方法不能將其殺滅，因此，生產(chǎn)炭疽、肉毒及破傷風(fēng)芽胞菌制品必須在其專用生產(chǎn)廠房內(nèi)進(jìn)行。

2．生產(chǎn)炭疽、肉毒及破傷風(fēng)芽胞菌制品的生產(chǎn)設(shè)備亦必須專用。

*2210 設(shè)備專用于生產(chǎn)孢子形成體，當(dāng)加工處理一種制品時是否集中生產(chǎn)，某一設(shè)施或一套設(shè)施中分期輪換芽胞菌制品時，在規(guī)定時間內(nèi)是否只生產(chǎn)一種制品。

基于炭疽等芽胞菌的特性（見2205項）1． 凡芽胞菌生產(chǎn)均須使用專用設(shè)備。2． 芽胞菌生產(chǎn)車間只能專用，其他制品不能也不允許利用芽胞菌生產(chǎn)車間來進(jìn)行生產(chǎn)。

3． 因為目前對芽胞菌滅菌最有效的方法是高壓蒸汽滅菌，對生產(chǎn)車間和專用設(shè)備的徹底滅菌十分困難。因此，芽胞菌類制品生產(chǎn)最好安排在一定時間內(nèi)集中生產(chǎn)。

4． 如要在芽胞菌生產(chǎn)車間分期輪換生產(chǎn)下一個芽胞菌制品，必須對生產(chǎn)車間所用專用設(shè)備和器材進(jìn)行徹底高壓蒸汽滅菌，必要時應(yīng)對芽胞菌進(jìn)行間歇滅菌（即第一次滅菌處理后，將消毒品放置37攝氏度孵放一定時間，使芽胞體繁育成繁殖體，再進(jìn)行第二次高壓蒸汽滅菌），這樣才能將全部芽胞體殺死。5． 高壓蒸汽消毒滅菌和間歇滅菌法均進(jìn)行驗證。

*2211 生物制品生產(chǎn)的廠房與設(shè)施是否對原材料、中間體和成品存在潛在污染。

1． 所有用于生產(chǎn)的設(shè)備，包括蒸汽滅菌柜、干烤箱、空氣過濾系統(tǒng)、水處理系統(tǒng)、除菌過濾及超濾設(shè)備、洗瓶及灌封系統(tǒng)、凍干機(jī)等均應(yīng)定期進(jìn)行維修、保養(yǎng)和驗證。這些維修和驗證工作須得到質(zhì)量檢驗部門的認(rèn)可，以確保最大限度降低潛在污染。生產(chǎn)設(shè)備的配置和維修應(yīng)在重新裝配好后再進(jìn)行消毒滅菌，以防止在設(shè)備重新裝配過程中發(fā)生污染。

2．潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生設(shè)備的清潔和滅菌尤其重要，應(yīng)按規(guī)定要求對生產(chǎn)區(qū)衛(wèi)生設(shè)備進(jìn)行經(jīng)常性徹底清潔。需要消毒的地方，應(yīng)選擇多種消毒方法交替進(jìn)行以避免生產(chǎn)耐藥菌株。

3．在生產(chǎn)車間或隔離區(qū)域進(jìn)行活生物體操作的過程中和結(jié)束后，對有可能污染的區(qū)域和物品，應(yīng)及時原位消毒清潔，以防止污染擴(kuò)散。

4．生物制品生產(chǎn)過程中生產(chǎn)的污物和廢棄物，特別是帶有活生物體的污染物，如不能原位消毒處理，需運送到別處消毒時，須放置在密閉容器內(nèi)，用專用運輸工具走污物通道，以避免污染擴(kuò)散和交叉污染。

*2212 聚合酶鏈反應(yīng)劑（pcr）的省查和檢定是否在各自獨立的建筑物中進(jìn)行，防止擴(kuò)增時形成的氣溶膠造成交叉污染。

1．為避免靶dna擴(kuò)增時形成的氣溶膠所造成的交叉污染，聚合酶鏈反應(yīng)試劑（pcr）生產(chǎn)車間應(yīng)遠(yuǎn)離pcr檢查實驗室，應(yīng)在pcr試劑生產(chǎn)車間外的建筑

物內(nèi)設(shè)置pcr檢查或檢測實驗室。

（！）聚合酶鏈反應(yīng)：對于極微量的靶dna，運用相應(yīng)的引物、dna聚合酶和寡核苷酸，則可將dna擴(kuò)增，理論上可無限度擴(kuò)增放大。引物可以識別靶dna，以單鏈dna為模板合成一條新的dna鏈，使目的靶dna的拷貝數(shù)大大增加，從而使病毒或微生物dna分子較易檢測出來，這種核酸檢測技術(shù)稱之謂聚合酶鏈反應(yīng)（pcr）。pcr技術(shù)是利用現(xiàn)代生物技術(shù)方法在分子水平上對疾病進(jìn)行診斷，其靈敏度極高。

（2）pcr技術(shù)對目的靶dna識別的檢測靈敏度雖然極高，可以在分子水平上對極微量檢測對象------靶dna進(jìn)行識別和檢測，但是對參與聚合酶鏈反應(yīng)各種試劑純度要求極高，試劑初度不高，尤其含有有機(jī)物等雜質(zhì)，常易導(dǎo)致假陽性結(jié)果；另外，采用pcr技術(shù)對被檢測物進(jìn)行檢測時，需要使目的靶dna拷貝數(shù)大大增加，大量靶dna可以通過氣溶膠微細(xì)顆粒彌散在檢測實驗室大氣中，造成交叉污染，導(dǎo)致假陽性檢測結(jié)果。

2． 對于在檢驗過程中不會對pcr生產(chǎn)過程造成交叉污染的檢定（如：熒光pcr檢定和經(jīng)uv酶處理的pcr檢定等），可以在于生產(chǎn)車間相同的建筑物內(nèi)進(jìn)行，但必須在不同區(qū)域。

*2213 生產(chǎn)人免疫缺陷病毒（hiv）等檢測試劑，在使用陽性樣品時，是否有符合相應(yīng)規(guī)定的防護(hù)措施和設(shè)施。

對使用hiv陽性樣品的操作間或檢測室，須按本《檢查指南》2204項第2 款所列的“微生物和生物醫(yī)學(xué)實驗室生物安全通用準(zhǔn)則”的二、三級生物安全防護(hù)的設(shè)計和特殊建造要求進(jìn)行，以確保該操作期間內(nèi)的hiv陽性材料不會擴(kuò)散逃逸出來。（1）人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, hiv）, 又稱艾滋病病毒，有i型和ii型兩個亞型（hiv-1和hiv-2），是20世紀(jì)70年代末到80年代初，法國和美國學(xué)者發(fā)現(xiàn)的危害全人類生病健康的極其嚴(yán)重的傳染病病原體。hiv病毒通過注射吸毒、不潔性交、母嬰垂直傳播及使用污染了hiv病毒的血液或血液制品等進(jìn)行傳播，病毒在體內(nèi)大量復(fù)制，全面破壞和損傷人體免疫系統(tǒng)，造成hiv感染者免疫功能極度低下，甚至完全喪失免疫功能，極易導(dǎo)致繼發(fā)感染而死亡。

（2）目前用于艾滋病檢測主要診斷試劑為人免疫缺陷病毒抗體診斷酶聯(lián)免疫分析（elisa）試劑盒，該試劑盒由用人免疫缺陷病毒i型和ii型（hiv-1和hiv-2）抗原（合成肽或基因重組蛋白）包被的微孔板和酶標(biāo)記抗人igg及其他試劑組合而成，應(yīng)用間接法原理（elisa法）來檢測人血清或血漿中的hiv-1和hiv-2抗體，這種hiv的elisa試劑盒式用于初篩檢測用，如要對艾滋病確定診斷還要用艾滋病確診試劑。

（3）hiv（1+2）elisa這段試劑盒內(nèi)除有hiv-1和hiv-2抗原組分、微孔板、酶、顯色劑（底物液a、底物液b）以外，還必須配有隱性對照血清（即hiv抗體陰性的正常人血清）和陽性對照血清（即hiv抗體陽性血清）。陽性對照血清有感染性，為確保hiv試劑生產(chǎn)人員和檢測人員的安全和防止污染環(huán)境，陽性樣品處理應(yīng)在萬級潔凈區(qū)，并保持相對負(fù)壓。

*2214 生產(chǎn)用種子批和細(xì)胞庫，是否在規(guī)定儲存條件下專庫存放，是否只允許指定的人員進(jìn)入。

1．生物制品生產(chǎn)企業(yè)必須指派專人對其保存的生產(chǎn)用菌毒種和細(xì)胞的容器貼上或固定上該菌毒種和細(xì)胞的標(biāo)示明確的標(biāo)簽或標(biāo)牌。這些固定的標(biāo)簽或標(biāo)牌應(yīng)能耐受水汽浸泡或超低溫冷凍，始終保證標(biāo)簽或標(biāo)牌的標(biāo)注名稱、傳代代次、傳代日期等內(nèi)容清晰可辨。因為菌毒種和細(xì)胞的標(biāo)簽或標(biāo)牌字跡不清往往導(dǎo)致發(fā)生菌毒種或細(xì)胞差錯，造成不可彌補(bǔ)的責(zé)任事故。

2． 生產(chǎn)用菌毒庫和生產(chǎn)用細(xì)胞庫，應(yīng)指派兩人負(fù)責(zé)保管，其中任何一個人都無法單獨取得菌毒種和細(xì)胞。非指定的其他人，未經(jīng)企業(yè)主管領(lǐng)導(dǎo)特別批準(zhǔn) 一律不得進(jìn)入該庫重地。指派保管生產(chǎn)用菌毒種和細(xì)胞庫的專人必須對進(jìn)出庫的菌毒種和細(xì)胞庫的支數(shù)（或容器）與實際數(shù)量進(jìn)行登記清點，不可有差錯。

3．儲存設(shè)施和方法應(yīng)符合要求。

[解釋說明]（！）生產(chǎn)用菌毒種的種子批系統(tǒng)包括三級種子批。? 原始種子批（primary seed lot）：一定數(shù)目已驗明其來源、歷史和生物特性的細(xì)菌菌株或病毒株，并經(jīng)臨床研究證明其安全性和免疫原性良好的細(xì)菌菌株或病毒株，該原始種子應(yīng)確保組成單一，并經(jīng)充分簽定。

? 主種子批（master seed lot）：一定數(shù)量的來自原始種子批的細(xì)菌菌株或病毒株，每批制備時應(yīng)達(dá)到一定的數(shù)量，組成均一，并經(jīng)全面簽定。每次生產(chǎn)時從主種子批中取出1支或數(shù)支用于制備生產(chǎn)疫苗用功能工作種子批。

? 工作種子批（working seed lot）：從主種子批傳代而得到的活細(xì)菌或活病毒，用于生產(chǎn)相關(guān)疫苗。一定數(shù)量的源自主種子批的細(xì)菌菌株、病毒株，每批制備應(yīng)達(dá)到一定數(shù)量、組成均一，并經(jīng)全面檢定合格。從工作種子批中取出1支或數(shù)支用于疫苗生產(chǎn)。一般凍干的細(xì)菌種子批在2~8攝氏度保存，有些細(xì)菌的菌種如鉤端螺旋體部分血清型菌種，真空冷凍干燥不能存活，仍需在相應(yīng)斜面或半固體中保存。病毒的毒種，一般可以凍存于-40~-80低溫冰箱內(nèi)保存，有些毒種則需要放置于液氮中保存，總之各種不同的細(xì)菌或病毒有其不同的最適保存條件，不可統(tǒng)一要求。

（2）細(xì)胞庫系統(tǒng)亦分為三級。

? 原始細(xì)胞庫（primary cell bank）：一定數(shù)量的經(jīng)過充分檢查的人、動物或其他來源的細(xì)胞、源自單一組織或細(xì)胞分裝于容器內(nèi)，組成均一。? 主細(xì)胞庫（master cell bank）：由原始細(xì)胞庫的細(xì)胞制備而成，分裝于容器內(nèi)，組成均一。

? 工作細(xì)胞庫（working cell bank）：由有線傳代水平的主細(xì)胞庫制備而來的均一性細(xì)胞懸液，分裝適宜體積于多個容器中，用于疫苗生產(chǎn)。（3）各種病毒所適應(yīng)不同細(xì)胞的原始細(xì)胞庫、主細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫一般保存于液氮罐內(nèi)。

（4）生產(chǎn)用菌、毒種種子批和細(xì)胞種子庫，是每個疫苗或重組產(chǎn)品的起始原材料，必須指定專人保管，定期進(jìn)行全面檢查，以防止在傳代過程中出現(xiàn)差錯或被外源因子污染。

（5）生產(chǎn)用菌、毒種種子批和細(xì)胞種子庫，至少制備雙份，分別貯存于兩個適宜貯存條件的專門地方，以防止因低溫冰箱停電或液氮罐內(nèi)液氮干涸造成生產(chǎn)用菌毒種和細(xì)胞等變異和死亡。

（6）生物制品生產(chǎn)和檢定用的菌種、毒種建立種子批系統(tǒng)，是確保菌、毒種歷史清楚，來源可以追溯，使生產(chǎn)和檢定用的菌種、毒種工作種子批與主種子批和原始種子批在生物學(xué)特性和遺傳學(xué)特性上保持一致的重要措施。

*2215 以人血、人血漿或動物臟器、組織為原料生產(chǎn)的制品是否使用專用設(shè)備，是否與其他生物制品的生產(chǎn)嚴(yán)格分開。

本項是對以人血、人血漿或動物臟器、組織為原材料生產(chǎn)血液制品、細(xì)胞因子及生產(chǎn)藥品等的生產(chǎn)廠房和設(shè)備的要求。

1． 由于人血漿有潛在的病毒污染危害，所以不能與其他生物制品共用相同的生產(chǎn)設(shè)備。

眾所周知，臨床上廣泛使用的各種血液制品，諸如人學(xué)白蛋白、免疫球蛋白及各種凝血因子、人用血液組分制備的各種細(xì)胞因子等，都是治療和搶救危重病人的重要生物制品，保證其使用安全是首要問題。上述以人血、人血漿為原材料制備的血液制品、細(xì)胞因子都是采用大批量混合人血漿、血液組成成分來制備，而人血液可能被各種病原體所污染，特別是被經(jīng)血液傳播的相關(guān)病毒污染。國內(nèi)外大量檢測資料已確認(rèn)，人血或血液制品可能攜帶并傳播的病毒主要有：乙型肝炎病毒（hbv）、丙型肝炎病毒（hcv）、艾滋病病毒（hiv-1和hiv-2）、人類嗜淋巴細(xì)胞i和ii型病毒（htlv-1+2）、丁型肝炎病毒（hdv）、甲型肝炎病毒（hav）、人類細(xì)小病毒（hpv）以及梅素螺旋體、金氏蟲病、弓形體等病原體等，目前人們重點關(guān)注的主要是hiv（1+2）、hbv和hcv對人血或血液制品的污染，因為這三種病毒感染率高，危害特別嚴(yán)重。

2． 人血漿蛋白和動物蛋白屬于不用種屬免疫原，如果動物蛋白混入人血漿制品，會造成嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。所以，也不能與其他生物制品共用生產(chǎn)設(shè)備。3． 為加強(qiáng)血液制品管理，預(yù)防和控制經(jīng)血液途徑傳播的疾病，1996年12月30日國務(wù)院頒布的《血液制品管理條例》規(guī)定。（1）國家實行采血漿站統(tǒng)一規(guī)劃、統(tǒng)一設(shè)置制度，未經(jīng)審核批準(zhǔn)任何單位和個人不能從事采血漿；

（2）必須按國家制定標(biāo)準(zhǔn)，對供血漿者進(jìn)行健康檢查，根據(jù)國家制定的血漿采集技術(shù)操作標(biāo)準(zhǔn)和程序，采用機(jī)械采集血漿，并按單人份冰凍保存，不得混裝。

（3）新建、改建或者擴(kuò)建的血液制品生產(chǎn)單位，須經(jīng)國務(wù)院衛(wèi)生行政主管部門進(jìn)行立項審查，依照《藥品管理法》規(guī)定審核批準(zhǔn)；

（4）血液制品生產(chǎn)單位必須達(dá)到國家《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)審查合格，方可從事血液制品生產(chǎn)。

（5）嚴(yán)禁血液制品生產(chǎn)單位出讓、出租、出借以及與他人共用《藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證》和產(chǎn)品批準(zhǔn)文號；

（6）血液制品生產(chǎn)單位不得向無《單采血漿可許證》的單采血漿站或者未與其簽訂質(zhì)量責(zé)任書的單采血漿站收集原料血漿；

（7）在原漿投生產(chǎn)之前，必須使用有生產(chǎn)批準(zhǔn)文號并經(jīng)國家藥品檢驗機(jī)構(gòu)逐批檢驗合格的診斷試劑對每一人份血漿進(jìn)行全面復(fù)檢，復(fù)檢不合格的血漿不得投料生產(chǎn)；

（8）血液制品的生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量，必須符合國家規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，血液制品出廠前必須經(jīng)過質(zhì)量檢定，不符合國家標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)禁出廠。

*2216 使用密封系統(tǒng)生物發(fā)酵罐生產(chǎn)生物制品可以在同一區(qū)域同時生產(chǎn)（如單克隆抗體和重組dna制品）

1．我國現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和國際上通行的《藥品生產(chǎn)檢查互相承認(rèn)公約（pic）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》、歐共體《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等均明確規(guī)定：使用生物發(fā)酵罐密封系統(tǒng)的一些制品可以在同一區(qū)域或者同時生產(chǎn)，如單克隆抗體和重組dna產(chǎn)品。

2．采用生物發(fā)酵罐這類密封系統(tǒng)生產(chǎn)的單克隆抗體和dna重組技術(shù)設(shè)備的產(chǎn)品，從工程菌株或工程細(xì)胞接種入發(fā)酵罐，在生物反應(yīng)器（即發(fā)酵罐）內(nèi)發(fā)酵培養(yǎng)，直到培養(yǎng)過程完成后菌體收集或細(xì)胞收集，發(fā)酵產(chǎn)物通過管道進(jìn)入純化工序等，這一生產(chǎn)制備全過程都是在封閉系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行，正常情況下不會受到外環(huán)境干擾和污染，不會滲漏出來污染周圍環(huán)境。因此，可以允許一些產(chǎn)品在同一發(fā)酵車間內(nèi)生產(chǎn)或者同時在同一發(fā)酵車間的不同密封系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)。

3．非密閉系統(tǒng)不得在同一區(qū)域同時生產(chǎn)。

*2217 各種滅活疫苗（包括重組dna產(chǎn)品）、類毒素及細(xì)胞提取物，在其滅活或消毒后可以與其他無菌制品交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設(shè)施。但在一種制品分裝后，必須進(jìn)行有效的清潔和消毒，清潔消毒效果是否定期驗證。

各種滅活疫苗、類毒素（脫毒處理后的毒素）及細(xì)胞提取物，均不含有致病性活細(xì)菌或活病毒所具有的致病因子，因此，只要對這些制品制備過程中進(jìn)行有效滅活或消毒，即可以與其他無菌制品交替使用公用的灌裝間、灌裝設(shè)施和凍干設(shè)施。但在一種制品分裝后，必須對使用過的灌封間、灌裝設(shè)備和凍干設(shè)備等進(jìn)行有效的清潔和消毒，其清潔、消毒效果喲阿定期進(jìn)行驗證。

*2218 操作有致病作用的微生物是否在專門的區(qū)域內(nèi)進(jìn)行，是否保持相對負(fù)壓。

1．本項“操作有致病作用的微生物”，是指本《檢查指南》2204項第1款中所用的《中國醫(yī)學(xué)微生物菌種寶藏管理辦法》中規(guī)定的第一類和第二類的細(xì)菌和病毒。

2．對操作上述第一類或第二類有致病作用的活細(xì)菌或活病毒，須在專門區(qū)域 內(nèi)進(jìn)行，該操作區(qū)與相鄰區(qū)域要保持相對負(fù)壓。關(guān)于操作有致病作用微生物的操作區(qū)設(shè)計、布局、建造及該操作區(qū)空氣凈化及保持相對負(fù)壓的要求，參見2004項第2款。

*2219 有菌（毒）操作區(qū)與無菌（毒）操作區(qū)是否有各自獨立的空氣凈化系統(tǒng)，來自病原體操作區(qū)的空氣是否循環(huán)使用。

1．有菌（毒）操作區(qū)與無菌（毒）操作區(qū)，在本《檢查指南》2201項第2款中已論述，是指生產(chǎn)各種滅活疫苗時，生產(chǎn)過程的兩個階段：第一階段是采用從自然界分離的毒力強(qiáng)、抗原性好的天然強(qiáng)毒細(xì)菌菌株或病毒株，進(jìn)行大規(guī)模培養(yǎng)制備，這一階段制備出的細(xì)菌原液或病毒原液，以及所有使用的培養(yǎng)設(shè)備和器材，有大量活的細(xì)菌或病毒，又稱之謂“活菌”或“活毒”，這些活培養(yǎng)物（生物體）具有致病性，必須在與相鄰區(qū)域保持相對負(fù)壓的有生物安全防護(hù)區(qū)域進(jìn)行生產(chǎn)操作。在第二階段，細(xì)菌原液或病毒原液收獲后，加入一定量甲醛或其他適宜滅火劑，在規(guī)定溫度和規(guī)定時間內(nèi)將活的細(xì)菌或活得病毒全部殺死，這時活菌體或活病毒體即變成無活菌或無活病毒了，又稱之謂“死菌”或“死毒”。

2． 各種滅活疫苗生產(chǎn)的這來那個個階段，是緊密相連的過程，但又是必須嚴(yán)格分開的過程。為了適應(yīng)滅活疫苗的生產(chǎn)工藝流程的連續(xù)性，在設(shè)計和建造滅活疫苗生產(chǎn)車間時，必須將該滅活疫苗生產(chǎn)車間，分隔成有菌（毒）操作區(qū)與無菌（毒）操作區(qū)兩個獨立的部分，有各自獨立的空氣凈化系統(tǒng)。有菌（毒）區(qū)域的空氣凈化系統(tǒng)采用直排系統(tǒng)，不得采用部分回風(fēng)循環(huán)系統(tǒng)。詳見2204項第3款的要求。

3． 血液制品原料（人血漿）可能被經(jīng)血液傳播的病毒和細(xì)菌污染，因此血漿破袋、合并血漿區(qū)與血漿蛋白分離區(qū)的生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備、用具應(yīng)嚴(yán)格分開。

*2220 來自危險度為二類以上病原體的空氣是否通過除菌過濾器排放，濾器的性能是否定期檢查。使用二類以上病原體強(qiáng)污染性材料進(jìn)行制品生產(chǎn)時，對其排出污物是否有有效的消毒設(shè)施。

來自危險度二類以上病原體，是指按《中國醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法》所規(guī)定的第一類和第二類所列的細(xì)菌或病毒。

1． 在操作危險屬二類以上病原體（包括細(xì)菌或病毒）的活生物體要在防護(hù)操作區(qū)域內(nèi)操作，其通風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)為直排系統(tǒng)，不得采用部分回風(fēng)循環(huán)系統(tǒng)，該操作區(qū)通風(fēng)經(jīng)初、中、高三級過濾；操作區(qū)排風(fēng)必須經(jīng)過高效過濾或其他方法處理，以不低于12m/s的速度直接向空氣中排放；生物安全柜排出的經(jīng)內(nèi)部高效過濾得空氣可通過系統(tǒng)排風(fēng)管排至大氣中。2． 該生物安全防護(hù)操作區(qū)，應(yīng)設(shè)有高壓蒸汽菌鍋或化學(xué)消毒裝置來對廢棄物進(jìn)行消毒處理。如需要運至生物安全防護(hù)操作區(qū)外進(jìn)行焚燒的污物和廢棄物，應(yīng)裝入密閉容器內(nèi)高壓消毒后運至焚燒爐焚燒。

*2221 用于加工處理活生物體的生物制品生產(chǎn)操作區(qū)和設(shè)備是否便于清潔和去除污染，能耐受熏蒸消毒。

1．加工處理活生物體的生物制品生產(chǎn)操作區(qū)的地面、物體、天棚、應(yīng)光潔、不產(chǎn)生塵粒、易于清潔消毒。因為經(jīng)常要進(jìn)行清潔消毒，地面、物體和天棚等應(yīng)采用能耐受消毒劑或熏蒸消毒的材料。

2．用于加工處理活生物體的設(shè)備，如發(fā)酵罐、凍干機(jī)、離心杯等應(yīng)能原位消毒清潔。其他用于加工處理活生物體的玻璃器皿和不銹鋼用具等亦應(yīng)在操作區(qū)內(nèi)先經(jīng)過高壓消毒或化學(xué)消毒后才能清洗。

3．歐洲共同體《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》對生物制品設(shè)備和生產(chǎn)區(qū)的清潔、消毒推薦使用熏蒸消毒法，因為在生產(chǎn)區(qū)有些地方用化學(xué)消毒方法不能進(jìn)行徹底清潔和消毒。who于1994年頒布的《生物制品生產(chǎn)企業(yè)gmp檢查指南》對生物制品生產(chǎn)廠房的設(shè)計亦要求能進(jìn)行薰蒸消毒。

*2802 生物檢定、微生物限度檢查是否分室進(jìn)行。

[解釋說明]

生物制品不得含有雜菌（有專門規(guī)定者除外），滅活疫苗不得含有活的該菌或活的該病毒。分裝后的制品按規(guī)定要求進(jìn)行無菌試驗，作為最終檢定。

生物檢定：采用微生物、細(xì)胞或?qū)嶒瀯游飦頇z定或判定制品效價及安全性的方法稱為生物檢定法。

微生物限度檢查：微生物限度檢查法系指檢測非規(guī)定滅菌制劑及其原、輔材料受微生物污染程度的一種檢查方法，包括雜菌量及控制菌的檢查。1． 生物制品無菌試驗應(yīng)在專用100級潔凈室或萬級潔凈室中的100級潔凈工作臺進(jìn)行。非無菌試驗的其他試驗不得在此無菌試驗室進(jìn)行。

2． 對用于生產(chǎn)的主細(xì)胞庫、工作細(xì)胞庫、病毒種子批、對照細(xì)胞、培養(yǎng)液以及臨床治療用細(xì)胞進(jìn)行支原體檢查時（包括培養(yǎng)法或dna染色法）應(yīng)在專用100級的潔凈操作室或萬級潔凈室中的100級潔凈工作臺進(jìn)行。

3． 進(jìn)行生物制品的無菌試驗和支原體檢測的專用潔凈室，不應(yīng)進(jìn)行無菌試驗，培養(yǎng)基和支原體培養(yǎng)基的靈敏度檢測試驗，如要做培養(yǎng)基靈敏度測驗，必須在其他操作室進(jìn)行。

4． 微生物限度檢查時，其被檢測樣品是非無菌制劑，檢測標(biāo)準(zhǔn)允許有限量的真菌或非致病的雜菌存在，因此，微生物限度檢查與生物制品無菌試驗的目的和要求是截然不同的，可在100，000級潔凈室中的100級潔凈工作臺進(jìn)行。為確保制品無菌試驗檢測結(jié)果準(zhǔn)確，不受外部環(huán)境的影響，生物制品無菌試驗檢測潔凈室，必須要與微生物限度檢測室分開，不可混用。

*3302 用于生物制品生產(chǎn)的動物室、質(zhì)量檢定動物室是否與制品生產(chǎn)區(qū)各自分開。

1． 該項規(guī)定，在文字表達(dá)上下不夠準(zhǔn)確合理，易使人造成不必要的疑義和誤解。如現(xiàn)行的人用狂犬病疫苗、腎綜合征出血熱滅活疫苗，乙型腦炎減毒活疫苗，乙型腦炎滅活疫苗、森林腦炎滅活疫苗、猴腎脊髓灰質(zhì)炎活疫苗等，都是將疫苗生產(chǎn)用病毒株接種感染地鼠腎細(xì)胞或沙鼠腎細(xì)胞或猴腎細(xì)胞。這些地鼠、沙鼠和猴腎細(xì)胞均是原代細(xì)胞，只有從活得動物體內(nèi)取出鮮活的腎臟，消化制備原代細(xì)胞才能用于疫苗生產(chǎn)，從解剖動物取腎、消化制備細(xì)胞等是有關(guān)疫苗生產(chǎn)的不可分開的工藝步驟，只能在疫苗的生產(chǎn)車間內(nèi)進(jìn)行。因此，3002項宜改為“用于生物制品生產(chǎn)的動物的繁殖飼養(yǎng)區(qū)、質(zhì)量檢定動物室是否與制品生產(chǎn)區(qū)各自分開”。

2． 用于生物制品生產(chǎn)的動物繁殖飼養(yǎng)區(qū)，必須與做制品質(zhì)量檢查用動物室（系指制品異常毒性試驗、熱原試驗以及效力試驗動物室）各自分開，更要與制品生產(chǎn)區(qū)分開。

*3003 生物制品所使用動物的飼養(yǎng)管理要求，是否符合實驗動物管理規(guī)定。

國家科技部下設(shè)中國實驗動物管理委員會，各省、直轄市、自治區(qū)的科技廳（局）設(shè)有省級試驗動物管理委員會或試驗動物管理中心，負(fù)責(zé)制定實驗動物檢測和試驗動物設(shè)施評定標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)放實驗動物等級合格證書和實驗動物飼養(yǎng)條件證書。因此，gmp認(rèn)證檢查時，應(yīng)要求被檢查單位提供省級實驗動物管理部門核發(fā)的“實驗動物登記合格證書”和“實驗動物飼養(yǎng)條件可許證書”。如被檢查單位所用的實驗動物是外購的，應(yīng)要求被檢查單位提供與出售實驗動物單位簽訂的實驗動物供貨合同及相應(yīng)實驗動物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并提供動物供應(yīng)單位的“實驗動物等級合格證書”（復(fù)印件）和“實驗動物飼養(yǎng)條件許可證書”（復(fù)印件）。

解釋說明

1． 生物制品生產(chǎn)及檢定所用實驗動物按其所攜帶的微生物可分為四個不同等級。

（1）普通級動物（一級動物）：應(yīng)排除人畜共患病及動物烈性傳染病病原

體；實驗動物設(shè)施為開放系統(tǒng)，要求通風(fēng)良好，保持清潔。

（2）清潔級動物（二級動物）；除應(yīng)排除人畜共患病及動物烈性傳染病原體外，還應(yīng)排除影響動物健康的動物傳染病及對動物實驗結(jié)果影響大的疾病原體；清潔級動物須在有相應(yīng)潔凈級別的亞屏障系統(tǒng)內(nèi)繁殖飼養(yǎng)。

（3）spd動物（三級動物）：除排除普通級、清潔級動物應(yīng)排除的病原體外，還應(yīng)排除動物隱性感染的所致干擾動物實驗結(jié)果的病原體；spd動物須在萬級潔凈級別的屏障系統(tǒng)內(nèi)繁殖飼養(yǎng)。

（4）無菌動物（四級動物）：無可檢定的一切微生物體，無菌動物必須在規(guī)定潔凈級別的隔離系統(tǒng)內(nèi)繁殖飼養(yǎng)。

（5）悉生動物（四級動物）：無菌動物體內(nèi)植入已知微生物的實驗動物；悉生動物必須如無菌動物一樣在隔離系統(tǒng)內(nèi)飼養(yǎng)。

上述四個等級實驗動物評定標(biāo)準(zhǔn)，以及實驗動物飼養(yǎng)設(shè)施要求，國家實驗動物管理部門均已制定有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

2．《中國生物制品規(guī)程》要求有關(guān)預(yù)防及治療用制品生產(chǎn)及檢定實驗動物------小鼠、豚鼠、地鼠及沙鼠為清潔級動物；雞胚為spf雞胚。

由于到目前為止，能繁殖和供應(yīng)清潔級以上小鼠、大白鼠和豚鼠的，國內(nèi)只有中檢所等少數(shù)幾家單位。要達(dá)到清潔級以上等級動物，不是建造有潔凈級別的動物飼養(yǎng)室就能達(dá)到的，其中還要有無特定病原體動物種群的選育系統(tǒng)和建立對實驗動物病原菌、病毒、寄生蟲等的各種檢定和檢測方法，對動物飼養(yǎng)人員、管理人員和檢測人員的系統(tǒng)培訓(xùn)，涉及范圍很多，投資成本較高，不是短時間內(nèi)就能實現(xiàn)的。再如日本、歐盟等國家和地區(qū)，到目前為止，對生產(chǎn)用胚數(shù)量巨大的流行性感冒疫苗和水痘疫苗也沒有完全采用spf雞胚。

綜上，國家食品藥品監(jiān)督管理局?jǐn)M在《中國生物制品規(guī)程》（2005年版）中考慮實施。

三、設(shè)備

[檢查要點]

設(shè)備的設(shè)計、選型和安裝應(yīng)有利于避免交叉污染、避免差錯并便于清潔及日常維護(hù)。

3103 生物制品生產(chǎn)使用的管道系統(tǒng)、閥門和通氣過濾是否便于清潔和滅菌，封閉性容器（如發(fā)酵罐）是否用蒸汽滅菌。

1．藥品生產(chǎn)檢查淮南國承認(rèn)公約（pic）1992年頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》“廠房和設(shè)備”中要求：生物制品生產(chǎn)管路系統(tǒng)、閥門和通風(fēng)口過濾器的設(shè)計都應(yīng)便于清潔和滅菌。應(yīng)鼓勵使用“原位清潔”和“原位滅菌”系統(tǒng)。發(fā)酵罐及其閥門應(yīng)采用蒸汽徹底滅菌?？諝獬隹谶^濾器應(yīng)是疏水的，并應(yīng)驗證其預(yù)計使用壽命。歐洲共同體1992年頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中亦有上述規(guī)定。

2．生物制品生產(chǎn)所用的各種反應(yīng)罐、發(fā)酵罐及其管道等系統(tǒng)和閥門，在生產(chǎn)操作結(jié)束后，如不進(jìn)行徹底清潔和滅菌，在容器、管道系統(tǒng)和閥門處極易殘留生物活性物質(zhì)，是細(xì)菌或病毒生長繁殖的物質(zhì)基礎(chǔ)，必須及時進(jìn)行清潔和滅菌。滅菌可以用化學(xué)消毒劑，如體積較小的容器、可拆卸閥門和軟管道等可以完全浸沒于化學(xué)消毒劑中，其消毒效果是可靠的；但大的反應(yīng)罐、發(fā)酵罐和不可拆卸的管道、閥門等采用消毒劑噴霧消毒或擦拭消毒或沖洗消毒，可能有消毒不到的死角，其消毒效果不及蒸汽消毒可靠，因此，清潔完后應(yīng)采用蒸汽消毒滅菌。

3．由于通風(fēng)口過濾的濾材多為紙板、纖維材料或發(fā)泡材料，不宜采用蒸汽或薰蒸消毒，可采用用臭氧消毒、環(huán)氧乙烷消毒、紫外線或輻射消毒等方法，但所用方法需經(jīng)驗證。

*3402 注射用水的制備、儲存和分配是否能防止微生物的滋生和污染，儲罐的通氣口是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌過濾，儲存是否采用80攝氏度以上保溫、65攝氏度以上保溫循環(huán)或4攝氏度以下存放。

1．世界衛(wèi)生組織（who）1994年頒布的《生物制品生產(chǎn)企業(yè)gmp檢查指南》“注射用水系統(tǒng)”中規(guī)定，生物制品生產(chǎn)注射用水應(yīng)是>=80攝氏度循環(huán)貯存，如不是循環(huán)貯存，其注射用水貯存24小時后就要排放掉或轉(zhuǎn)作其他用途。

who的上述要求與我國現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的有關(guān)規(guī)定存在不一致的地方，只能作為一種建議列出，不作為認(rèn)證檢查時判定“通過”或“不通過”的依據(jù)，只是希望生物制品生產(chǎn)企業(yè)，能通過努力，朝著who的規(guī)定要求去改進(jìn)。

2．該項規(guī)定中要求生產(chǎn)用注射用水4攝氏度下存放，但并未明確規(guī)定存放時限，這對生物制品生產(chǎn)不合適。因為，如果注射用水的儲存罐和運輸管道消毒滅菌不徹底，可能有利于細(xì)菌或病毒的生長繁殖，因此在3404項中規(guī)定生物制品生產(chǎn)用注射用水儲存時限是十分必要的。

*3404 生物制品生產(chǎn)用注射用水是否在制備后6小時內(nèi)使用；植被后4小時內(nèi)滅菌72小時內(nèi)使用。

1．生物制品生產(chǎn)用注射用水，必須在高效蒸餾制備后6小時內(nèi)使用，超過6小時未用完的注射用水須排放倒掉或轉(zhuǎn)為洗滌之用，而不能用于生物制品原液、半成品和成品的配制用水（體外診斷試劑盒口服生物制劑除外）。

2．生物制品生產(chǎn)用注射用水，在高效蒸餾制備后6小時內(nèi)使用不完的注射用水，可以分裝于清潔滅菌的容器內(nèi)，在制備后4小時內(nèi)再高壓蒸汽滅菌一次，這種經(jīng)二次滅菌的注射用水在第二次高壓蒸汽滅菌后72小時內(nèi)可用做生物制品的原液、半成品、成品的配制之用。

*3604 生物制品生產(chǎn)過程中污染病原體的物品和設(shè)備是否與未用過的滅菌物品和設(shè)備分開，并有明顯標(biāo)志。

1． 已清潔滅菌過的物品和設(shè)備必須與污染病原體的物品和設(shè)備嚴(yán)格分開并有明顯標(biāo)志。

該項規(guī)定對確保生物制品的安全生產(chǎn)和制品質(zhì)量十分重要。在生物制

品生產(chǎn)過程中，特別是各類疫苗生產(chǎn)操作時，用過的物品和設(shè)備都會污染生產(chǎn)用菌或病毒，而且有的還是致病性微生物。物品和設(shè)備上污染了病原體往往肉眼不易發(fā)覺，如不與已滅菌物品和設(shè)備嚴(yán)格分開，就易造成生產(chǎn)操作時的交叉污染，甚至危及生產(chǎn)操作人員的生命安全。

2．清潔消毒過的物品要有消毒滅菌的日期標(biāo)志，清潔消毒過的設(shè)備要在其狀態(tài)標(biāo)志牌上標(biāo)明消毒滅菌時間。（1）消毒滅菌都要有有效時限規(guī)定。各種物品或生被德消毒有效時限，由生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)生產(chǎn)實踐的驗證結(jié)果來定。如已過消毒有效時限的物品和設(shè)備，即使沒有人動用過，亦必須重新消毒滅菌后才能使用。

（2）who的《生物制品生產(chǎn)企業(yè)gmp檢查指南》要求所有高壓蒸汽滅菌和干熱滅菌過的物品上都要貼有熱敏指示膠帶，該熱敏指示膠帶是乳白色或淡黃色，并可在此膠帶上寫上滅菌日期，當(dāng)物品經(jīng)高壓蒸汽滅菌或干熱滅菌后，這一小片熱敏指示膠帶就變成灰褐色或棕褐色，十分醒目，熱敏指示膠帶未經(jīng)高溫高熱不會變色，因此，這種指示膠帶使用起來方便可靠。

四．物料

[檢查要點] 物料管理系統(tǒng)應(yīng)具有可追溯性；物料應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)要求、有標(biāo)識（如代號、編碼），并有有效期或貯存期規(guī)定，不使用無標(biāo)準(zhǔn)的物料；遵循“先進(jìn)先出”原則，近效期物料須及時復(fù)檢，不使用過期物料。

* 4402 菌毒種是否按規(guī)定驗收、儲存、保管、使用、銷毀。

1．生物制品生產(chǎn)企業(yè)必須使用經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的菌種或病毒種進(jìn)行生產(chǎn)。

2．生產(chǎn)制品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制定專門部門對本單位菌、毒種實行統(tǒng)一管理，有嚴(yán)格的菌、毒種管理制度，建立詳細(xì)收發(fā)登記帳。

3．生物制品生產(chǎn)用菌、毒種，應(yīng)建立種子批系統(tǒng)，沒有原始種子批地，其主種子批和工作種子批地生物學(xué)特征應(yīng)與原始種子批保持一致。

4．生產(chǎn)用菌、毒種應(yīng)按《中國生物制品規(guī)程》要求定期進(jìn)行檢定，每次檢定結(jié)果均應(yīng)及時記入菌、毒種檢定專用記錄內(nèi)；檢定不合格的菌、毒種不能用于生產(chǎn)。

5．在操作和檢定不同類菌、毒種時，應(yīng)根據(jù)《中國醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法》有關(guān)規(guī)定，在相應(yīng)生物安全防護(hù)等級的操作間或?qū)嶒炇覂?nèi)進(jìn)行。

６．菌、毒種經(jīng)檢定合格后，根據(jù)其特性選用適宜方法保存。

７．銷毀一、二類菌毒種須經(jīng)本單位領(lǐng)導(dǎo)審核，報請所在地衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)。

4403 生物制品用動物源性的原材料使用時要詳細(xì)記錄，內(nèi)容至少包括動物來源、動物繁殖和飼養(yǎng)條件、動物的健康情況。

[解釋說明] 人用狂犬病疫苗、乙型腦炎減毒活疫苗、乙型腦炎滅活疫苗、腎綜合征出血熱滅活疫苗、森林腦炎滅活疫苗等生產(chǎn)采用地鼠腎原代細(xì)胞或沙鼠腎原代細(xì)胞；麻疹活疫苗、流行性感冒滅活疫苗、腮腺炎活疫苗、黃熱活疫苗等生產(chǎn)采用雞胚；猴腎脊髓灰質(zhì)類活疫苗采用猴腎原代細(xì)胞；生產(chǎn)抗血清和抗毒素通過免疫馬匹獲取馬血漿，這些都是動物源性原材料，現(xiàn)行《中國生物制品規(guī)程》的“生物制品生產(chǎn)用動物細(xì)胞制備及檢定規(guī)程”和“生物制品生產(chǎn)用馬匹檢疫及管理規(guī)程”有關(guān)規(guī)定。1． 動物的來源及其管理：

（1）用于生物制品生產(chǎn)的各種動物其種群來源要清楚，并可溯源。

（2）動物應(yīng)明確健康狀況，嚴(yán)格控制其飼養(yǎng)條件，盡量使用無特定病原體的動物，定期進(jìn)行有無相關(guān)病毒抗體檢查，地鼠，沙鼠等動物應(yīng)在封閉房舍內(nèi)飼養(yǎng)，清潔級或spf級動物須在亞屏障或屏障系統(tǒng)內(nèi)繁殖飼養(yǎng)。（3）猴應(yīng)籠養(yǎng)或同種群混養(yǎng)，最近買入的猴要有6周檢疫期，應(yīng)進(jìn)行結(jié)核菌素及猴皰疹i型病毒（b病毒）檢查。

（4）用于制備雞胚細(xì)胞的雞應(yīng)來自無特定病原體（spf）的雞群。（5）應(yīng)建立相關(guān)制度，并具備一定條件。2．生物制品生產(chǎn)用馬匹檢疫及管理：

（1）選購馬匹應(yīng)體質(zhì)健康，營養(yǎng)程度良好，年齡以4~15歲為宜。（2）不得在疫病流行地區(qū)選購馬匹。

（3）選購入的新馬，應(yīng)進(jìn)行編號、烙印和檢疫，檢疫期為90天，檢疫期應(yīng)進(jìn)行馬鼻疽、馬傳染性貧血、布氏桿菌及馬副傷寒性流感等動物傳染病的檢測，凡檢疫結(jié)果陽性或可疑者，應(yīng)立即采取有效措施隔離處理，不得用于生物制品生產(chǎn)。（4）選好的馬匹應(yīng)予隔離，可進(jìn)行破傷風(fēng)類毒素預(yù)防接種。

4404 用于疫苗生產(chǎn)的動物是否是清潔級以上的動物。

在本《檢查指南》3303項中已講過，《中國生物制品規(guī)程》要求有關(guān)預(yù)防和治療用生物制品生產(chǎn)及檢定所用動物----小鼠、豚鼠、地鼠及沙鼠為清潔級動物；雞胚為spf雞胚；對家兔、狗和猴等尚未作明確要求。因為到目前為止，我國只有中國藥品生物制品檢定所唯一的一家剛建立清潔級家兔種群；清潔級的狗和猴種群，我國在短期內(nèi)難以建立。

統(tǒng)一要求我國生物制品生產(chǎn)和檢定用的小鼠、豚鼠、地鼠、沙鼠都為清潔級動物，所有雞胚均為spf雞胚，涉及面很廣，投資成本高，不是短期內(nèi)能實現(xiàn)的。何時決定實施，有待國家藥品監(jiān)督管理部門做出規(guī)定，方能執(zhí)行。

4405 是否建立生產(chǎn)用菌毒種的原始種子批、主種子批和工作種子批系統(tǒng)。

1．根據(jù)現(xiàn)行《中國生物質(zhì)制品規(guī)程》的“生物制品生產(chǎn)和檢定用菌種、毒種管理規(guī)程”的規(guī)定可直接用于生物制品生產(chǎn)及檢定的細(xì)菌、立克次體及病毒的菌種，毒種，均應(yīng)按該規(guī)程要求建立要求原始種子批（primary seed lot）、主種子批（master seed lot）及工作種子批（working seed lot）系統(tǒng)。

2．但需明確指出的是，只有該菌株或病毒株的原研發(fā)單位或最初分離檢定單位，才會有細(xì)菌或病毒株的原始種子批。設(shè)在中國藥品生物制品檢定所的中國醫(yī)學(xué)細(xì)菌保藏管理中心所收集、保存的數(shù)十個菌屬近5000多個已編成國家統(tǒng)一編號的菌種及毒種，從嚴(yán)格意義上來講，大部分尚不能算是“原始種子批”，因為這些菌毒種是收集于國內(nèi)各省、市、自治區(qū)衛(wèi)生防疫單位、臨床醫(yī)院、醫(yī)學(xué)院校及醫(yī)學(xué)研究單位，還有相當(dāng)一部分菌毒種源于歐美、前蘇聯(lián)和東歐國家。中檢所獲得這些早代菌種和毒種，經(jīng)系統(tǒng)檢定后，制備出一定數(shù)量、組成均一的種子批，只能稱之謂“主種子批”，而不是嚴(yán)格意義上的“原始種子批”。從中檢所分發(fā)出去的菌、毒種或通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓而獲取原研發(fā)單位的原始菌、毒種，由制品生產(chǎn)企業(yè)所建立的種子批，往往只是工作種子或主種子批。因此，在對生物制品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行g(shù)mp認(rèn)證檢查時，一定要根據(jù)該企業(yè)必須提供生產(chǎn)及檢定用菌毒種原始種子批、主種子批及工作種子批三級種子批系統(tǒng)的資料。因有的生產(chǎn)企業(yè)可能只有工作種子批，而沒有主種子批和原始種子批。

3．菌毒種的保存必須專庫、專門人員保管，且須有嚴(yán)格的領(lǐng)用管理制度

4406 種子批系統(tǒng)是否有菌毒種原始來源、菌毒種特征鑒定、傳代譜系、菌毒種是否為單一純微生物、生產(chǎn)和培育特征、最適保存條件等完整資料。

4407 生產(chǎn)用細(xì)胞是否建立原始細(xì)胞庫、主代細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫系統(tǒng)。

1．細(xì)胞庫系統(tǒng)，亦分為原始細(xì)胞庫（primary cell bank），主代細(xì)胞庫（master cell bank）和工作細(xì)胞庫（working cell bank）三級細(xì)胞庫，在本《檢查指南》2214項已詳細(xì)說明。還必須明確指出的是，原始細(xì)胞庫只有該傳代細(xì)胞的原研發(fā)單位或最初分 離檢定單位才會建立，生物制品企業(yè)可能只有主代細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫。

2.該細(xì)胞庫系統(tǒng)是對由一原始細(xì)胞群發(fā)展成為細(xì)胞系（株）或經(jīng)過克隆培養(yǎng)后形成均一的細(xì)胞群體，如人二倍體細(xì)胞株和vero、cho等傳代細(xì)胞的要求。3.人用狂犬病疫苗、乙型腦炎疫苗、出血熱疫苗、麻疹疫苗等生產(chǎn)所用的地鼠腎、沙鼠腎細(xì)胞及雞胚細(xì)胞等屬于原代細(xì)胞，是從新鮮、活的動物體取相應(yīng)組織制備的原代細(xì)胞，原代細(xì)胞傳到一定代次就會發(fā)生變異，不可能形成反復(fù)傳代又能保持細(xì)胞特性穩(wěn)定的細(xì)胞系，因此，原代細(xì)胞是不要求建立三級細(xì)胞庫的。

4408 細(xì)胞庫系統(tǒng)是否包括：細(xì)胞原始來源（核型分析、致瘤性）、群體倍增數(shù)、傳代譜系、細(xì)胞是否為單一純化細(xì)胞系、制備方法、最適保存條件等。

1.二倍體細(xì)胞株細(xì)胞庫德建立，應(yīng)包括原始細(xì)胞來源和歷史、染色體檢查（核型分析）、群體倍增數(shù)、傳代譜系，細(xì)胞的細(xì)菌、真菌及病毒污染檢查、致腫瘤性檢查，細(xì)胞株鑒別試驗系統(tǒng)檢查資料。

2.傳代細(xì)胞系細(xì)胞庫建立，應(yīng)包括細(xì)胞株來源和歷史細(xì)胞已傳代的代次，用于生產(chǎn)最高限制代數(shù)，細(xì)胞系統(tǒng)類型及形態(tài)特征，細(xì)胞鑒定的特殊標(biāo)志，遺傳特征（如hla dna指紋圖譜），外源病毒檢查，逆轉(zhuǎn)錄病毒檢查等系統(tǒng)檢查資料。

3.人二倍體細(xì)胞核vero、cho等傳代細(xì)胞的細(xì)胞庫建立，與生產(chǎn)用菌毒種種子批系統(tǒng)亦存在類似情況，其原始細(xì)胞庫只有該細(xì)胞原分離研發(fā)單位才能建立，我國現(xiàn)用的vero、cho等細(xì)胞株都是從國外引進(jìn)的，人二倍體（2sb株）細(xì)胞株的原始細(xì)胞庫只在原分離研發(fā)單位。對采用人二倍體細(xì)胞或傳代細(xì)胞系進(jìn)行生產(chǎn)的生物制品生產(chǎn)企業(yè)，只能根據(jù)其來源和歷史情況，要求被檢查單位提供在獲得該細(xì)胞系（株）后所建立的功組細(xì)胞庫或主代細(xì)胞庫資料。

五.衛(wèi)生

[檢查要點] 衛(wèi)生是防止和消毒藥品生產(chǎn)過程中遭受污染的重要措施。

藥品GMP檢查指南(原料藥篇三

生物制品生產(chǎn)企業(yè)gmp檢查指南 生物制品生產(chǎn)企業(yè)gmp檢查指南（who 1994）

who制定了若干gmp指導(dǎo)文件。這份更詳細(xì)的指南可幫助理解和闡明上述文件。亦可使gmp檢查和內(nèi)部審計互相協(xié)調(diào)。

每一部分提出的問題涉及生產(chǎn)廠 gmp的各個方面，盡管很廣泛，但這些問題不可能包括生物制品生產(chǎn)廠gmp檢查的所有方面，對于特定的疫苗或生物學(xué)生產(chǎn)過程可能需要補(bǔ)充一些問題?？傊?，寧可詢問數(shù)組問題而不是任一單個問題，實際上。這能更好地反映符合gmp的實際情況。

本文不是建立生產(chǎn)廠符合 gmp的最低水平或可以接受的標(biāo)準(zhǔn)。檢查中發(fā)現(xiàn)的任何問題都交由國家質(zhì)控當(dāng)局自行處理。目的是加深全世界的生產(chǎn)廠對gmp的理解，并貫徹執(zhí)行。以本文作為工具，可以更容易查出需要改進(jìn)的領(lǐng)域，在國家質(zhì)控當(dāng)局的監(jiān)督下，由生產(chǎn)廠進(jìn)行生物制品質(zhì)量的改進(jìn)。

可以預(yù)見，本指南對于生產(chǎn)廠進(jìn)行內(nèi)部審計、對于負(fù)責(zé)進(jìn)行g(shù)mp檢查的國家質(zhì)控當(dāng)局、對于who或其他組織進(jìn)行評價等有重要意義。本文同樣適用于發(fā)達(dá)的國家和發(fā)展中的國家對生產(chǎn)設(shè)施的評價，本文亦有助gmp培訓(xùn)和有關(guān)活動。本文包括下列各部分：

1、人員

2、廠房

3、設(shè)備

4、生產(chǎn)和生產(chǎn)過程中控制

5、質(zhì)控部門實驗室控制

6、生產(chǎn)文件

7、動物：質(zhì)量、房屋和管理

8、質(zhì)量保證

9、標(biāo)示，包裝，銷售作業(yè)

10、封閉規(guī)范

11、衛(wèi)生和清潔

一、人員 生產(chǎn)廠和其人員應(yīng)由一權(quán)威人士領(lǐng)導(dǎo)，該人應(yīng)經(jīng)過生物制品生產(chǎn)管理和技術(shù)訓(xùn)練，并具有生物制品生產(chǎn)的基礎(chǔ)科學(xué)知識。生產(chǎn)人員中應(yīng)包括在該廠生產(chǎn)的產(chǎn)品方面經(jīng)過培訓(xùn)的專家。

a．一般情況

1、是否有組織機(jī)構(gòu)圖？

2、是否有負(fù)責(zé)人員職責(zé)說明？

3、有必要資歷和實踐經(jīng)驗的工程人員、生產(chǎn)人員和質(zhì)控人員是否足夠？

4、是否有措施保證生產(chǎn)人員與質(zhì)控人員及動物管理人員分開？

5、是否有措施，保證生產(chǎn)人員不通過活微生物操作區(qū)或動物室到處理其他產(chǎn)品或生物體的房間。除非嚴(yán)格遵守定義明確的去污染措施，包括更衣和換鞋？

6、負(fù)責(zé)審批生產(chǎn)批記錄人員的姓名和資歷是否向國家質(zhì)控當(dāng)局注冊？

b．負(fù)責(zé)人員

1、督導(dǎo)已確定職責(zé)的負(fù)責(zé)人是否足夠？

2、他們是否技術(shù)熟練或按需要經(jīng)過生物學(xué)、微生物學(xué)、化學(xué)和獸醫(yī)學(xué)培訓(xùn)？

c培訓(xùn)

1、是否有新員工上崗培訓(xùn)措施？

2、是否有培訓(xùn)和正規(guī)教育記錄（最近的，包括管理)?

3、是否有g(shù)mp培訓(xùn)計劃（新員工），并堅持按書面規(guī)定頻率進(jìn)行（每年更新）？

4、生產(chǎn)人員是否進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆忾]標(biāo)準(zhǔn)／操作培訓(xùn)？

d．員工衛(wèi)生

l、員工是否按需要穿著適宜的防護(hù)服？

2、是否已要求員工報告那些可能對產(chǎn)品有不良影響的健康狀況或疾患？

3、是否有保護(hù)員工（必要時進(jìn)行預(yù)防接種）和產(chǎn)品的醫(yī)學(xué)監(jiān)測計劃？

4、是否有控制進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和檢定區(qū)的規(guī)定？是否有防止未經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)、倉庫和質(zhì)控區(qū)的措施？

二、廠房

廠房和設(shè)備的位置、設(shè)計、結(jié)構(gòu)、適用性和維護(hù)應(yīng)便于生產(chǎn)操作，其布局和設(shè)計應(yīng)能最大限度減少差錯，能有效進(jìn)行清潔和維護(hù)，以避免交叉污染，積塵或污垢，總之，應(yīng)避免對制品產(chǎn)生任何不良影響。

a．一般情況

1、生產(chǎn)制品廠房的位置、結(jié)構(gòu)和面積是否便于清潔、維護(hù)和正確進(jìn)行操作？

2、下列場所是否明確限定并進(jìn)行適當(dāng)控制：（1）原材料待檢和保存？（2）中間品保存？(3)生產(chǎn)加工作業(yè)區(qū)？（4）質(zhì)控和實驗室檢定區(qū)？（5）成品待檢和保存？（6）不合格材料處理？(7）輔助設(shè)施：休息室、維修車間？（8）動物室？

3、建筑物的設(shè)計是否能防止昆蟲、體外寄生蟲及其他動物進(jìn)入？

4、下列場所是否有適宜的管道系統(tǒng)：

（1）必要時，設(shè)置適當(dāng)?shù)呐潘?，?yīng)有空氣斷開裝置，以防止下水倒吸？

（2）放泄彎管的維護(hù)是否能保證其效能？

5、廠房的設(shè)計是否達(dá)到原料、人員、產(chǎn)品和廢棄物單向流動，以避免清潔物料與污染物料（傳染性）交叉？

6、照明是否能滿足該區(qū)工作的需要？

7、設(shè)施布局更新，包括機(jī)構(gòu)、電力和建筑，改動和整修后是否進(jìn)行再驗證？

8、設(shè)施的設(shè)計和結(jié)構(gòu)是否能輪換生產(chǎn)？（1）是否經(jīng)過輪換生產(chǎn)驗證（輪換效果）？

（2）是否有輪換生產(chǎn)文件，說明去污染、更換設(shè)備等？

9、是否有齊全的洗手設(shè)備，包括：（1）冷、熱水？（2）肥皂或洗滌劑？

（3）容易進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的清潔衛(wèi)生間？（4）干手設(shè)備？

b．輔助系統(tǒng)

1、輔助系統(tǒng)（包括下述）的設(shè)計是否經(jīng)過驗證，以保證生產(chǎn)過程中的物料和成品性質(zhì)不受影響？（1）該系統(tǒng)是否有維護(hù)計劃？（2）是否有該系統(tǒng)的一覽表和書面操作規(guī)程，取樣計劃，監(jiān)測點，報警系統(tǒng)和規(guī)定的運轉(zhuǎn)水平？

（3）是否有明確的措施解決不符合技術(shù)規(guī)格的故障？

2、通風(fēng)

（1）所有供暖通風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)是否有前濾器，并定期更換？（2）是否每年至少進(jìn)行一次高效空氣過濾器（hepa）泄漏檢查？（3）所有hepa是否裝在終端？

（4）管道工程是否用抗消毒劑（可能引起銹蝕）的材料制成？（5）管道工程和濾器是否安裝在潔凈室外？（6）設(shè)施的設(shè)計是否可以熏蒸消毒？

3、壓縮空氣

（1)供給的空氣是否無油？（2）供氣是否通過除菌濾器？（3）空氣是否去濕，以防水蒸汽冷凝？

4、蒸汽

（1）產(chǎn)品接觸表面滅菌是否用清潔蒸汽？

（2）分配系統(tǒng)是否用不銹鋼（316）制成，經(jīng)過防銹處理并有坡度，以便排水？

5、注射用水系統(tǒng)

（1）注射用水系統(tǒng)的設(shè)計是否能足量供應(yīng)質(zhì)量符合藥典規(guī)定的水？（2）是否有注射用水儲罐，是否配有進(jìn)氣口濾器，是否進(jìn)行泄漏檢查？

（3）注射用水是≥80℃循環(huán)貯存，若不循環(huán)貯存，是否每24小時排放，或轉(zhuǎn)用于其他適宜目的？

（4）循環(huán)泵是否以注射用水作潤滑劑？

c無菌生產(chǎn)

1、無菌生產(chǎn)區(qū)和作業(yè)是否符合《who無菌藥品生產(chǎn)指南》（trs823 sec.17, p59）和下列要求？

2、無菌生產(chǎn)區(qū)是否：

（1）地面、墻、天棚光潔、牢固、不產(chǎn)生塵粒、易清潔，能耐受清潔和消毒劑？

（2）在組分、生產(chǎn)過程中物料、生產(chǎn)和產(chǎn)物接觸表面暴露的地方是否無平等管線？

（3）環(huán)境控制，如溫度、濕度、菌數(shù)、塵粒數(shù)，是否有控制標(biāo)準(zhǔn)，該系統(tǒng)是否經(jīng)過驗證？

（4）供氣是否通過hepa（最后配制和分裝應(yīng)采用終端濾器）？（5）是否有環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)，如溫度，濕度，塵粒？

（6）固定裝置（電源插座，照明等）的安裝是否為嵌入式，并密封，以防止透氣和進(jìn)水？

（7）所有管道或供氣、供液管道是否有識別標(biāo)志？（8）更衣室和氣閘配備是否適當(dāng)？

（9）在作業(yè)中是否達(dá)到適宜的標(biāo)準(zhǔn)（c級）？

（10）氣流設(shè)計是否適當(dāng)，包括用單獨的送風(fēng)系統(tǒng)向不同的生產(chǎn)區(qū)送風(fēng)，例如發(fā)酵區(qū)和分裝區(qū)？（11）氣流設(shè)計是否使流經(jīng)該區(qū)的 hepa過濾空氣通過回風(fēng)道排出（無設(shè)備阻礙）？

（12）不同作業(yè)區(qū)之間是否有適當(dāng)壓差？

3、無菌生產(chǎn)區(qū)是否不設(shè)置：（l）設(shè)備和裝置檢修出入口？（2）排水裝置？（3）洗滌地？

4、疫苗生產(chǎn)區(qū)與其他區(qū)是否隔離，并是獨立的？

5、設(shè)施的設(shè)計是否符合生產(chǎn)過程中所用生物體所要求的封閉等級，是否經(jīng)過驗證？

三、設(shè)備

這一部分涉及中間體、半成品和成品的制備、加工和質(zhì)控用的所有設(shè)備。應(yīng)特別注意對生產(chǎn)設(shè)施的有關(guān)要求，如易于操作，備件易得，便于維護(hù)、驗證和員工培訓(xùn)。

a、適用性

1、設(shè)備的設(shè)計、結(jié)構(gòu)和維護(hù)是否適當(dāng)？

2、是否采取措施，防止生產(chǎn)中所用的任一物質(zhì)，如潤滑劑或冷卻劑接觸生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品或成品？

3、與組分或產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面是否無相互作用？

4、與產(chǎn)品接觸或產(chǎn)品接觸表面的管道或輔助裝置是否有坡度，以便完全排放？

b．清潔和維護(hù)

1、設(shè)備的安裝是否便于使用、清潔和維護(hù)？

2、設(shè)備和用具的清潔、維護(hù)和消毒是否能適當(dāng)防止差錯或交叉污染？

3、管道系統(tǒng)、閥門和通氣孔濾器的設(shè)計是否便于清潔和滅菌？ 注：最好采用密閉系統(tǒng)，“就地清潔”，“就地滅菌”

4、一次封閉容器的閥門（如培養(yǎng)罐）是否用蒸汽滅菌？

5、過濾是否用不脫落纖維的濾器？

6、除菌過濾用濾器，濾前和濾后是否進(jìn)行泄漏檢查？

7、校正和驗證是否適當(dāng)？

8、高壓蒸汽消毒器和滅菌烤箱是否裝有效力適當(dāng)?shù)目諝鉃V器？是否進(jìn)行泄漏檢查？烤箱是否用 hepa濾器？

9、在生產(chǎn)過程中暴露于任何病原體的物品和設(shè)備是否與未用過的分開存放，以防止交叉污染？

c．標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（sop）和記錄

1、設(shè)備和器具的清潔和維護(hù)是否有書面sop，并遵守這些規(guī)程？

2、sop是否包括：（1）清潔責(zé)任的分配？（2）明確表示的時間表？

（3）所用方法、設(shè)備和材料的說明？（4）防止清潔設(shè)備被污染？（5）用前設(shè)備的清潔度檢查？（6）確定識別編號？（7）記錄

3、清潔劑和消毒劑是否經(jīng)過驗證，并經(jīng)質(zhì)保部門批準(zhǔn)？

4、清潔設(shè)備是否如上做出識別標(biāo)志？

5、校正和合格試驗是否正確記錄？

6、所有檢查證書是否在規(guī)定的日期內(nèi)？

7、用計算機(jī)設(shè)置標(biāo)度、蒸壓等是否有防止末授權(quán)人修改的控制？

8、計算機(jī)處理數(shù)據(jù)是否經(jīng)常有并保存?zhèn)浞謹(jǐn)?shù)據(jù)？

9、計算自動處理不進(jìn)行手工計算時，是否只保存程序的書面記錄和驗證結(jié)果？

10、是否設(shè)計和保存其他可供選擇的系統(tǒng)（硬拷貝），以保證備份數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整？該系統(tǒng)是否有防止修改、消除或丟失的保護(hù)？

11、是否有定期維修計劃和由始至終的工作記錄？

四、生產(chǎn)和生產(chǎn)過程中的控制

生產(chǎn)和生產(chǎn)過程中的控制對于保證生物制品質(zhì)量連續(xù)一致有重要作用。生產(chǎn)過程中的檢驗對于質(zhì)量控制特別重要，但是不能用成品，而必須在生產(chǎn)的適當(dāng)階段進(jìn)行，對生產(chǎn)步驟應(yīng)進(jìn)行有效監(jiān)控，并始終記錄，以保證成品的安全、質(zhì)量和效力。

a適合程度

1、生產(chǎn)過程中使用的起始材料或原料是否有經(jīng)過批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格，并由質(zhì)控部門簽證發(fā)放？

2、為了保證所有原料和組分的質(zhì)量：（1）是否有待檢和簽證發(fā)放制度？（2）貯存條件是否適宜？

（3）與賣主簽訂的合同是否能保證質(zhì)量和穩(wěn)定性，包括報告生產(chǎn)中的任何變動？

3、動物源性原料是否有記錄詳細(xì)來源、由來和生產(chǎn)方法的文件。（l）是否是在有控制的環(huán)境中保存？（2）是否有效期，是否再檢？

（3）不合格原料是否與合格原料分開存放？（4）病毒去除和滅活方法是否經(jīng)過驗證？

4、可能含有傳染性生物體的生物材料進(jìn)入實驗室或生產(chǎn)區(qū)前是否經(jīng)過篩檢？

5、需要建立基礎(chǔ)細(xì)胞庫和生產(chǎn)用細(xì)胞庫時，是否記錄了下列內(nèi)容： 細(xì)胞歷史，包括：（l）群體倍增數(shù)；（2）特征鑒定；（3）證明是純的；（4）制備方法；

（5）適當(dāng)保存，并對溫度進(jìn)行監(jiān)測；（6）庫存登記；

（7）適當(dāng)分開保存，以免混淆或被其他材料污染；（8）分兩地保存（保存裝置）；

（9）常規(guī)監(jiān)測穩(wěn)定性（生活能力／純度）；（10）備用電源。

b．生產(chǎn)過程

1、生產(chǎn)過程中的物料是否進(jìn)行同一性、質(zhì)量、含量和純度試驗或由供貨人提供有法律效力的證明？

2、是否建立了完成各生產(chǎn)階段的時間和溫度限制？

3、若采用時，對去除或滅活病毒工藝是否進(jìn)行了驗證？

4、環(huán)境監(jiān)測是否建立了報警和工作限度？當(dāng)超過限度時是否采取有效措施？

5、供水系統(tǒng)是否建立了報警和運行限度？當(dāng)超過限度時是否采取了有效措施？

6、原料是否進(jìn)行生物污染程度監(jiān)測？

c．滅菌

1、生產(chǎn)工藝中的滅菌過程是否經(jīng)過驗證，是否是近期進(jìn)行的？

2、已滅菌物料是否規(guī)定了使用期限？洗滌至滅菌之間是否規(guī)定了最長時限？

3、純蒸汽供應(yīng)是否足以保證經(jīng)過驗證的各個高壓蒸汽滅菌器同時作業(yè)？

d.標(biāo)示和驗證

1、若將組分/材料轉(zhuǎn)移到新容器內(nèi)，新容器是否標(biāo)明：（1）組分/材料名稱或代碼？（2）驗收或管理編號？（3）容器的裝量？

2、配制／補(bǔ)充作業(yè)是否進(jìn)行充分監(jiān)督，是否每一組分/材料的配制都有第二個人檢查：

（l）組分／材料是否是質(zhì)控部門簽發(fā)的？（2）數(shù)量是否與批記錄一致？（3）容器標(biāo)示是否正確？

（4）于產(chǎn)品批中加組分／材料是否由一人進(jìn)行，由第二人核實？

3、實際收率和每一作業(yè)階段確定理論收率百分比時，是否記錄任何損失？

4、計算是否經(jīng)第二人核對？

5、在生產(chǎn)過程中，所有容器，生產(chǎn)線和主要設(shè)備是否都標(biāo)明內(nèi)容物和生產(chǎn)階段？

6、在生產(chǎn)過程中，是否都將主要設(shè)備的識別編號記入產(chǎn)品批記錄？

7、所有偏離sop的問題是否都有記錄，是否經(jīng)qa／qc審批或采取糾正措施？

8、是否有如何保持產(chǎn)品無菌的操作規(guī)程？

9、所有滅菌周期是否經(jīng)過驗證？

10、若自動系統(tǒng)失靈或發(fā)生故障，對環(huán)境控制房間或高壓蒸汽滅菌器中的材料應(yīng)采取的措施是否有書面sop？

11、生產(chǎn)中所用設(shè)備和物料的每一滅菌過程是否記錄滅菌方法、日期、持續(xù)時間、溫度和其他有關(guān)條件？記錄的保管方式是否能據(jù)以識別特定生產(chǎn)和滅菌過程所生產(chǎn)的產(chǎn)品？

12、已滅菌物品是否標(biāo)示有滅菌編號？

13、現(xiàn)場在使用之間，上次作業(yè)的所有材料是否都已去除？所采取的措施是否充分？

14、所有高壓蒸汽和干熱滅菌物品是否都有熱敏指示劑？

15、除菌用過濾系統(tǒng)是否經(jīng)過驗證？是否仍是驗證時的狀態(tài)？

五、實驗室質(zhì)控

生產(chǎn)過程中的質(zhì)控在獨立的質(zhì)控部門監(jiān)督下由生產(chǎn)人員進(jìn)行。成品檢定由質(zhì)控部門負(fù)責(zé)。建立所有實驗室操作的sop，對于保證質(zhì)控準(zhǔn)確性和重視性十分重要。質(zhì)控實驗室通過適當(dāng)?shù)臋z驗和歷史記錄的審查證實生產(chǎn)的連續(xù)一致性。

a．適合程度

1、是否有標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)品、抽樣計劃、檢定方法或其他實驗室質(zhì)控措施，包括任何改動都經(jīng)過質(zhì)量保證部門審批？

2、任何偏離上述規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)等是否有記錄，并證明是正當(dāng)?shù)模?/p>

3、實驗室質(zhì)控是否包括建立以科學(xué)以基礎(chǔ)的適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)品、抽樣計劃、檢定方法和參考品，以保證被檢產(chǎn)品符合同一性、含量、質(zhì)量和純度的適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)？

4、實驗室質(zhì)控是否包括：

（1）驗收每批運入的原料或儲備產(chǎn)品都確定是否符合書面標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格？

（2）是否描述生產(chǎn)過程中材料的抽樣和檢驗方法？

（3）是否有重試對策，重試?yán)碛傻呐卸?，對樣品?shù)量和文書的要求？（4）是否有重試標(biāo)準(zhǔn)，包括樣品數(shù)量和記錄文件？

（5）是否有全面校正計劃，包括校正／確證間隔，驗收標(biāo)準(zhǔn)，以及糾正措施？

5、試劑、培養(yǎng)基等標(biāo)示是否正確，配制是否有記錄，是否有效期？

6、要求無有害微生物的產(chǎn)品是否每批做試驗？

7、是否有原料，中間體和成品抽樣和檢驗計劃，包括抽樣方法和由每批抽檢的單位數(shù)？是否遵照執(zhí)行？ b 參考試劑

所有試劑是否安全、妥善保存、標(biāo)示，并保持不受影響？ c．驗證、校驗和穩(wěn)定性計劃

1、試驗方法的精密度、敏感性、特異性和重視性是否已證明并做成文件，是否經(jīng)過驗證，并定期審查和更新？

2、為了確定產(chǎn)品的適宜保存條件和效期，是否有產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗計劃？

3、是否有留樣觀察制度？

4、留樣量是否為全檢樣品量（無菌和熱原試驗除外）的2倍？

5、每批成品留樣的保存條件是否與產(chǎn)品標(biāo)簽一致？

6、留樣是否至少每年肉眼檢查一次，確定是否變質(zhì)？

六、生產(chǎn)文件和銷售

良好的文件是所有質(zhì)量保證必不可少的一部分，其目的是確定所有物料的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格、生產(chǎn)和質(zhì)控方法，以保證簽發(fā)產(chǎn)品批有必要的資料，并可對任何懷疑不合格的產(chǎn)品批歷史進(jìn)行追蹤審查。

a．一般情況

1、是否有下列記錄和文件：（1）所用的全部物料？（2）所有sop？

（3）每批及／或每加工批記錄，銷售記錄？（4）所有投訴及其調(diào)查？

（5）所有設(shè)備的清潔、維護(hù)和驗證？（6）廠房的清潔、維護(hù)和環(huán)境控制？

2、所有記錄都：（l）寫明日期？

（2）執(zhí)行人簽字（所有關(guān)鍵步驟是否有核對人簽字）？（3）在整個作業(yè)過程保存在現(xiàn)場？

（4）保存至產(chǎn)品批過效期后至少2年，并可調(diào)閱檢查？

b、產(chǎn)品批記錄

每批產(chǎn)品都應(yīng)有以主處方為依據(jù)的生產(chǎn)、加工和檢定記錄。簽發(fā)產(chǎn)品批時亦需要此記錄。

1、產(chǎn)品批記錄是否標(biāo)明：（1）產(chǎn)品名稱、含量和劑量？（2）生產(chǎn)日期？（3）批的識別編號？

（4）確保主加工記錄的復(fù)制件準(zhǔn)確？

（5）經(jīng)質(zhì)量保證部門批準(zhǔn)修改主加工記錄是否是在作業(yè)開始之前？（6）批記錄是否完全？

（7）批號，以及需要時，每一組分或生產(chǎn)過程中其他物料的滅菌記錄？

（8）所用的sop？（9）不同生產(chǎn)階段的收率，實測值和占預(yù)期值的％？（10）每一步驟的記錄？（11）使用所有主要設(shè)備記錄？

（12）所有生產(chǎn)過程中取樣及檢定結(jié)果記錄？（13）成品容器標(biāo)簽樣品？

（14）所用包裝材料、容器和封蓋鑒定？（15）批準(zhǔn)生產(chǎn)作業(yè)的負(fù)責(zé)專家簽字、注明日期？

（l6）負(fù)責(zé)專家簽字、注明日期的分析報告，說明該批是否符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格？

（17）生產(chǎn)現(xiàn)場在生產(chǎn)前和生產(chǎn)后進(jìn)行的檢查？

（18）在該批產(chǎn)品的全部生產(chǎn)過程中采取的措施和觀察到的特殊或異常情況？

（19）對觀察到所有異常情況的批號和其他批號樣品進(jìn)行的仔細(xì)審查？

（20）質(zhì)控部門簽發(fā)該批產(chǎn)品合格或不合格的決定？（21）對于不合格批號是否有處理或再加工記錄？

c．所用設(shè)備的文件

所有主要設(shè)備的維護(hù)、滅菌和性能的記錄應(yīng)以某種方式使其狀態(tài)與生產(chǎn)批號相聯(lián)系。

1、設(shè)備的使用、清潔、滅菌和維護(hù)是否每一件都有單獨的記錄？

2、這些記錄是否如上述注明日期、簽名？

3、這些記錄是否包括產(chǎn)品批的資料，包括一致的批號和日期？

4、執(zhí)行和檢查設(shè)備維護(hù)情況的人員是否按6b項規(guī)定在產(chǎn)品批記錄上簽字？

七、動物：質(zhì)量、房屋和管理

許多生物制品生產(chǎn)和質(zhì)控必需使用動物。動物的健康和適合使用目的十分重要。國家應(yīng)考慮制定有關(guān)動物實驗和動物保護(hù)的法律。a．動物采購

1、采購動物是否有sop？

2、是否由授權(quán)部門的專人定購動物？

3、動物的供應(yīng)合同是否能保證動物質(zhì)量穩(wěn)定一致？

4、若生產(chǎn)廠自己繁殖動物，是否有飼養(yǎng)和監(jiān)測動物群體的sop？

b．動物的驗收和評價

1、是否有驗收動物的sop？包括負(fù)責(zé)人的資歷和所要求的文件？

2、新驗收的動物是否放在檢疫室？

3、動物在使用前是否有評價其健康狀況的sop？

c．動物管理

1、是否有動物安置、飼養(yǎng)、處理和管理的sop？

2、是否有鑒別和隔離任何患病動物的sop？

3、任何動物疾病的最后處理和預(yù)防措施是否記錄？

d．動物的分配

1、生產(chǎn)和質(zhì)控用動物的標(biāo)準(zhǔn)是否寫入各有關(guān)sop？

2、分配給每一試驗或用途的動物是否有明顯的識別標(biāo)志？

e．設(shè)施

1、設(shè)計適當(dāng)?shù)膭游锸沂欠褡阋苑珠_飼養(yǎng)下列動物：（1）動物群體繁殖？（2）不同動物種類？（3）動物檢疫？（4）患病動物？

（5）用傳染性和非傳染性材料進(jìn)行試驗的動物？

2、是否有收集和處理動物垃圾和死動物的設(shè)施和sop，以最大限度減少疾病傳染和環(huán)境污染。

3、是否有動物用品和設(shè)備，包括籠具和架子的清洗、消毒、滅菌、維護(hù)的設(shè)施和sop？

4、設(shè)備、動物飼料和墊料是否有分開的能防止傳染／污染的貯存場所，必要時有冷藏設(shè)備？

5、動物接種，取樣，無菌外科手術(shù)，尸體解剖，放射照相，組織學(xué)和其他試驗是否有專門指定的場所？

6、設(shè)備的布置是否適于操作、檢查、清潔和維護(hù)？

7、動物設(shè)施的工作人員是否有單獨的柜子、淋浴設(shè)備、衛(wèi)生間和洗手設(shè)備？

8、是否有效力適當(dāng)?shù)沫h(huán)境控制系統(tǒng)？

9、是否有防治害蟲措施，是否有記錄，是否經(jīng)過驗證和質(zhì)量保證部門批準(zhǔn)，并不干擾試驗和動物的健康？

八、質(zhì)量保證

質(zhì)量保證為確保所有產(chǎn)品、物料、設(shè)備、廠房和人員符合gmp要求，使生產(chǎn)保持質(zhì)量穩(wěn)定一致。

a一般情況

1、供貨人、合同、顧問？

2、他們的資歷？

3、適時修正文件？ b sop l、所有生產(chǎn)和質(zhì)控活動是否都有經(jīng)過批準(zhǔn)的書面sop？

2、sop是否每年審查一次？

3、sop的修訂是否經(jīng)授權(quán)人批準(zhǔn)？

4、是否有分發(fā)sop和撤消sop的制度？ c．設(shè)備

1、所有設(shè)備中否有驗證和定期再驗證制度，包括維修后的再驗證？

2、所有儀器是否有校正制度？

3、所有偏離標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格或設(shè)備故障是否有報告、檢查和記錄制度？

d環(huán)境控制 是否監(jiān)測：

1、空氣中的微生物？

2、空氣中的塵粒？

3、設(shè)施、設(shè)備表面的微生物？

4、壓縮氣體中的微生物？

5、壓縮氣體中的塵粒？

6、水中的微生物？ e中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品

1、最終產(chǎn)品、中間產(chǎn)物（必要時）是否進(jìn)行穩(wěn)定性監(jiān)測？

2、中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品是否有待檢和簽發(fā)制度，包括清楚標(biāo)示其狀態(tài)（待檢，已簽發(fā)，不合格）？

3、不符合要求和回收的產(chǎn)品是否有經(jīng)質(zhì)控部門批準(zhǔn)后進(jìn)行再加工的制度？

4、是否有收到現(xiàn)場投訴后迅速審查和調(diào)查研究的制度？

5、是否有迅速、有效收回產(chǎn)品的制度？ f質(zhì)量控制

1、質(zhì)控部門是否是脫離開生產(chǎn)部門獨立的？

2、所有質(zhì)控方法是否經(jīng)過驗證？

3、質(zhì)控實驗室是否有說明抽樣、檢驗、記錄和產(chǎn)品簽發(fā)標(biāo)準(zhǔn)的sop？

4、質(zhì)控部門監(jiān)測生產(chǎn)連續(xù)一致性是否進(jìn)行趨向分析？

5、可能與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的決定是否由質(zhì)控實驗室做出？

g．檢查

1、是否有對生產(chǎn)場所和質(zhì)控場所定期進(jìn)行自檢的制度？

2、檢查之后是否監(jiān)督采取措施糾正不足之處？

3、國家質(zhì)控當(dāng)局檢查生產(chǎn)廠之后是否有貫徹所提出任一建議的制度？

4、按合同在外單位生產(chǎn)或檢定時是否有檢查合同單位的制度？

九、標(biāo)示、包裝和銷售

應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)控制標(biāo)示和包裝作業(yè)的必要性，因為大部分回收的產(chǎn)品都是因標(biāo)示錯誤或使用未經(jīng)批準(zhǔn)的標(biāo)示材料造成。必須實施能防止類似混淆的措施。

a．包裝材料

1、原有的和印制的包裝材料是否有標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格，闡明質(zhì)量和數(shù)量要求？

2、是否有驗收、抽樣和檢驗包裝材料的sop？

3、驗收的材料從待檢至簽發(fā)前，是否保存在有控制的安全場所？

4、已簽發(fā)的材料是否保存在有控制的場所，并有賬目登記？

5、每批材料是否有檢驗或參考號，供追蹤或檢驗用？

6、所有標(biāo)簽原本在用前是否經(jīng)國家質(zhì)控當(dāng)局批準(zhǔn)，并已批準(zhǔn)的標(biāo)簽主檔案是否由負(fù)責(zé)人掌管？

b．標(biāo)示和包裝作業(yè)

1、標(biāo)示和包裝作業(yè)設(shè)備是否有sop？材料的運送是否便于操作？

2、標(biāo)示和包裝作業(yè)是否有硬件分隔，以防止產(chǎn)品或包裝材料混淆？

3、當(dāng)更換產(chǎn)品時是否查清標(biāo)簽發(fā)放數(shù)、使用數(shù)，必要時，退庫數(shù)？包裝批記錄是否能反映這些情況？

4、更換產(chǎn)品是否有容許限度？超過限度時應(yīng)采取什么措施？

5、所有標(biāo)示材料是否計數(shù)，包括作業(yè)過程中損壞的，末用過的和完工時損壞的？

6、每次標(biāo)示作業(yè)前和后是否檢查該生產(chǎn)線，是否作成文件并由負(fù)責(zé)人簽字？

7、每次作業(yè)是否在顯著處標(biāo)明產(chǎn)品名稱、含量和批號？

8、產(chǎn)品標(biāo)示或包裝，包括印刷文字質(zhì)量是否充分進(jìn)行在線質(zhì)控？

9、在標(biāo)示作業(yè)前和后是否對所用設(shè)備的正確性進(jìn)行檢查核對？

10、是否記錄標(biāo)示和包裝作業(yè)的時間和溫度限度？

11、是否有異常事故和所采取適當(dāng)質(zhì)保措施的記錄？

12、在標(biāo)示作業(yè)之前，確定批號和失效期是否有質(zhì)控程序？

13、印制的標(biāo)簽和包裝材料樣品是否與產(chǎn)品批記錄一并保存？

14、等待質(zhì)控部門簽證的成品是否有分開的安全貯存場所？

c．貯存和銷售

必須有能使產(chǎn)品效力或嚴(yán)重不良反應(yīng)事故或其他異常情況與特定批號相聯(lián)系的文件，以便追溯所有生產(chǎn)和質(zhì)控步驟，迅速將任一批號有關(guān)產(chǎn)品收回。

l、是否有能迅速查明收到任何數(shù)量特定批號產(chǎn)品的所有用戶記錄？

2、產(chǎn)品在發(fā)出前是否有保存時間、溫度和其他條件的記錄？

3、發(fā)給用戶每批產(chǎn)品的記錄是否標(biāo)明日期、數(shù)量和包裝方式？

4、已發(fā)往裝運場所的成品保存是否有sop？

5、倉儲是否有sop？

6、是否有說明發(fā)貨、最終運輸條件和銷售網(wǎng)保存要求的sop？

7、運輸方法是否經(jīng)過驗證，并進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測？

8、記錄是否詳細(xì)并可采取挽救措施，迅速收回任一批號產(chǎn)品？產(chǎn)品的回收過程是否由授權(quán)人負(fù)責(zé)？

9、記錄是否保存到產(chǎn)品過效期后2年？

十、封閉規(guī)范

在生物制品生產(chǎn)中有可能使用對員工、環(huán)境或正在生產(chǎn)中的其他產(chǎn)品有危險的致病因子或微生物。許多國家和who（實驗室生物安全手冊）都根據(jù)危險的等級制定了封閉標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)計所用設(shè)施、設(shè)備和制定sop都應(yīng)考慮上述要求，其要點如下：

a．設(shè)施的設(shè)計

1、空氣處理系統(tǒng)是否能維持設(shè)計的封閉水平（例如，送風(fēng)和排風(fēng)適合封閉所要求的水平）？

2、當(dāng)需要時，排風(fēng)系統(tǒng)是否裝有高效空氣過濾器（hepa濾器）？

3、hepa濾器是否可原位檢測？

4、生產(chǎn)區(qū)的空氣壓力與周圍區(qū)域是否相適應(yīng)？

5、房間的設(shè)計是否適于清潔和去污染？

6、若操作要求設(shè)洗手池，是否靠近房間的出口？

7、封閉區(qū)的管線是否正確地密封？

8、所有液體和氣體供應(yīng)是否有防止回流裝置，以防止這些系統(tǒng)被污染？

9、保護(hù)排水用放泄彎管的維護(hù)是否正確？ b．設(shè)備

1、一次封閉設(shè)備的設(shè)計是否能限制或防止操作人員接觸微生物？

2、設(shè)備的設(shè)計、結(jié)構(gòu)和安裝是否容易去除污染和進(jìn)行清潔？

3、所用生物安全操作臺的安全等級是否與有關(guān)微生物相適應(yīng)？是否每年驗證一 次？

4、生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計是否能最大限度減少氣溶膠產(chǎn)生（包括取樣裝置）？

5、生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計是否能將生物體封閉在密閉系統(tǒng)中（例如，培養(yǎng)罐或其他培養(yǎng)容器）？設(shè)備的密封和機(jī)械裝置的設(shè)計是否能防止泄漏？排放的氣體是否通過hepa濾器及/或焚化？

6、生產(chǎn)設(shè)備是否能用經(jīng)過驗證的滅活方法去除污染？

c．操作規(guī)范和操作

1、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備去除污染是否有標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，去污染方法是否經(jīng)過驗證，對其性能是否進(jìn)行監(jiān)測？

2、設(shè)備是否定期進(jìn)行封閉度檢測？

3、在發(fā)生封閉的內(nèi)容物泄漏或溢出事故時，是否有采取應(yīng)急措施的sop，并展示出措施的要點？

4、是否展示出發(fā)生事故時需聯(lián)系的負(fù)責(zé)人名單？

5、工作人員是否經(jīng)過處理致病因子和使用封閉設(shè)備的專門培訓(xùn)？

6、是否有按封閉等級規(guī)定服裝標(biāo)記的sop，進(jìn)出該區(qū)否進(jìn)行控制和安全防護(hù)，是否展示出授權(quán)進(jìn)入人員的名單？

7、需要的地方是否有淋浴？

8、是否有健康和醫(yī)學(xué)監(jiān)測計劃？

9、用密閉裝置或容器將微生物運進(jìn)和運出該區(qū)是否有sop

十一、衛(wèi)生和清潔

生產(chǎn)和各方面均應(yīng)實行高標(biāo)準(zhǔn)的清潔和衛(wèi)生。清潔和衛(wèi)生的范圍包括人員、廠房、設(shè)備和儀器、生產(chǎn)用物料和容器，清潔劑和消毒劑，以及能成為產(chǎn)品污染源的任何物品。應(yīng)通過全面的清潔衛(wèi)生綜合措施消除潛在污染源。

1、殺蟲：（1）是否有控制害蟲計劃，是否遵照執(zhí)行？（2）是否使用殺蟲劑？

（3）使用殺蟲劑是否進(jìn)行控制以免污染產(chǎn)品？（4）是否有殺蟲劑使用記錄？（5）殺蟲劑的保存是否進(jìn)行控制？

（6）所用殺蟲劑和使用計劃是否經(jīng)質(zhì)量保證部門批準(zhǔn)？

2、污水、廢棄物和垃圾是否進(jìn)行控制和／或安全、及時進(jìn)行衛(wèi)生處理？

3、在適當(dāng)場所放置的廢棄物容器的結(jié)構(gòu)是否適當(dāng)？

4、裝袋/箱物品是否保存在車間以外，并留出間隔，便于清潔和識別？

5、清潔：

（1）是否有規(guī)定清潔責(zé)任的書面規(guī)程？

（2）是否有詳細(xì)說明清潔時間進(jìn)度、方法、用具和用品的規(guī)程？（3）上述方法的效果是否經(jīng)過驗證？（4）上述規(guī)程是否遵照執(zhí)行？

6、清潔用的器具和化學(xué)藥品的保存是否適當(dāng)

藥品GMP檢查指南(原料藥篇四

藥品gmp檢查要點

藥品gmp檢查要點包括化學(xué)藥品注射劑gmp檢查要點、中藥注射劑gmp檢查要點、血液制品gmp檢查要點、重組產(chǎn)品gmp檢查要點、疫苗菌苗gmp檢查要點等，遵循以下原則。

一、檢查要與品種相結(jié)合

根據(jù)申請認(rèn)證的劑型，選擇該劑型中產(chǎn)量大、工藝復(fù)雜、質(zhì)量不穩(wěn)定等高風(fēng)險品種，從原料購進(jìn)到成品出廠進(jìn)行全過程檢查。每個劑型至少選擇3個品種，不足3個品種的全部檢查。

二、檢查要與品種的生產(chǎn)工藝相結(jié)合

核對并確認(rèn)其是否能夠按其注冊申報的處方和工藝生產(chǎn)。

三、措施和工藝參數(shù)應(yīng)有驗證數(shù)據(jù)支持

要檢查關(guān)鍵工藝參數(shù)的驗證資料對激素類或抗腫瘤類化學(xué)藥品與其它藥品共用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)的，要重點檢查其防止交叉污染的措施及驗證數(shù)據(jù)。

四、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的真實運作情況

檢查生產(chǎn)和質(zhì)量管理的現(xiàn)狀和各種記錄、臺帳、憑證，從深層次查清其真實運作情況，即要從表象查到真相。

（一）化學(xué)藥品注射劑gmp檢查要點

根據(jù)藥品gmp原則要求，結(jié)合注射劑生產(chǎn)影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提出化學(xué)藥品注射劑gmp跟蹤檢查要點，旨在督查企業(yè)質(zhì)量保證體系的變更情況和實際運行狀態(tài)。檢查組須對如下內(nèi)容按照藥品gmp要求，逐一核實，并詳細(xì)陳述。

1、藥品gmp認(rèn)證檢查提出缺陷項目的整改落實情況。

2、企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)是否有變動、是否能夠確保履行職責(zé)；企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人及其人員、質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人及其人員、藥品生產(chǎn)、物料管理負(fù)責(zé)人員專業(yè)、學(xué)歷、資歷及其履行職責(zé)的實際能力。

3、生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲條件、檢測儀器等是否發(fā)生變更及其符合藥品gmp情況。

4、新增生產(chǎn)品種的工藝驗證及相關(guān)文件的補(bǔ)充和完善情況；生產(chǎn)規(guī)模及其生產(chǎn)品種擴(kuò)增或調(diào)整與生產(chǎn)及檢驗?zāi)芰κ欠衿ヅ洹?/p>

5、物料供應(yīng)商審計，包括選擇原則、審計內(nèi)容、實地考核周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計人員資格、批準(zhǔn)及變更供應(yīng)商的審批程序等是否能夠確保物料質(zhì)量；是否與物料供應(yīng)商簽定合同；物料驗收、抽樣、檢驗、發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)、程序及其執(zhí)行情況。

6、物料及產(chǎn)品按規(guī)定條件秩序合理存放，有明確的狀態(tài)標(biāo)志；貨位卡內(nèi)容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計算機(jī)控制系統(tǒng)，其驗證情況。

7、空氣凈化系統(tǒng)的溫度、濕度、換氣次數(shù)、風(fēng)速、風(fēng)壓、自凈時間、塵埃粒子和微生物等控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測周期、檢測結(jié)果出現(xiàn)偏差的處理措施；生產(chǎn)廠房及空氣凈化系統(tǒng)清潔消毒方法、消毒周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；高效過濾器更換標(biāo)準(zhǔn)、更換周期及其驗證情況。

8、制水系統(tǒng)及其驗證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統(tǒng)運行方式；⑵注射用水制備、儲存、分配、使用方式；⑶系統(tǒng)清潔、消毒方法、消毒周期、驗證周期及其確定依據(jù)、執(zhí)行情況。

9、壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過濾器完整性測試、更換周期確定依據(jù)及其執(zhí)行情況。

10、配制藥液到滅菌或除菌過濾的時間間隔、除菌過濾操作環(huán)境以及無菌藥液到分裝的轉(zhuǎn)運方式、時間間隔；待凍干中間產(chǎn)品的滯留時間、待滅菌的中間產(chǎn)品滯留時間及其驗證；無菌過濾器完整性試驗；是否對待滅菌的中間產(chǎn)品污染菌總數(shù)（包括需氧菌和耐熱孢子）規(guī)定限度并遵照執(zhí)行。

11、無菌分裝環(huán)境、設(shè)備（單機(jī)、聯(lián)動線及其生產(chǎn)廠家）、過程監(jiān)控等及其再驗證。更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標(biāo)準(zhǔn)、配制是否經(jīng)過除菌過濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時間等是否能夠防止污染；同一操作區(qū)有兩臺或數(shù)臺分裝機(jī)同時生產(chǎn)，產(chǎn)品批號劃分及防止混淆的措施。

12、直接接觸中間產(chǎn)品、激素類產(chǎn)品、抗腫瘤類產(chǎn)品與普通化學(xué)藥品，以及非最終滅菌注射劑與最終滅菌注射劑共用生產(chǎn)設(shè)備與設(shè)施，更換品種時清潔方法及其有效的驗證，如清潔指標(biāo)成分確定依據(jù)、取樣位置、取樣方法、挑戰(zhàn)性試驗、檢測方法、判斷標(biāo)準(zhǔn)等。

13、滅菌設(shè)備容量與生產(chǎn)規(guī)模匹配程度；滅菌設(shè)備熱穿透試驗、熱分布試驗、最大量、最小量及生物指示劑驗證數(shù)據(jù)；滅菌溫度監(jiān)測方式、滅菌時間、fo值、壓力控制及記錄。不同時間、不同滅菌設(shè)備產(chǎn)品批號劃分及滅菌前后防止混淆的措施。

14、質(zhì)量控制部門是否能夠按規(guī)定獨立履行職責(zé)；對物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品實行全項檢驗，如部分檢驗，其確定原則；采用的檢驗標(biāo)準(zhǔn)符合法規(guī)要求；按程序如實出具檢驗報告；按規(guī)定留樣及觀察；如有委托檢驗，其被委托方資質(zhì)、協(xié)議及其執(zhí)行情況；

15、批記錄（生產(chǎn)、包裝、檢驗）檢查要覆蓋企業(yè)常年生產(chǎn)所有品種，每類品種至少抽查3批記錄，不足3批的全部檢查；重點檢查企業(yè)是否按照注冊處方、工藝規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)及檢驗，生產(chǎn)過程的物料平衡、偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內(nèi)容是否真實、數(shù)據(jù)完整，字跡清晰、具有可追溯性。

16、質(zhì)量保證部門是否能夠按規(guī)定獨立履行物料抽樣及不合格的物料不準(zhǔn)投入生產(chǎn)、合格產(chǎn)品方可放行、不合格物料及成品處理等職責(zé)；會同有關(guān)部門對物料供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系進(jìn)行審計及評估，并嚴(yán)格履行質(zhì)量否決權(quán)。

17、銷售記錄能夠全面、準(zhǔn)確反映每批藥品的去向，必要時能夠追查并及時全部收回。

18、委托生產(chǎn)或接受委托生產(chǎn)是否符合國家規(guī)定。

19、企業(yè)是否發(fā)生過違反《藥品管理法》及其它法律法規(guī)行為，省級藥監(jiān)部門的處理意見或結(jié)果；本次檢查發(fā)現(xiàn)違法的具體行為。

（二）中藥注射劑gmp檢查要點

根據(jù)藥品gmp原則要求，結(jié)合中藥注射劑生產(chǎn)影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提出中藥注射劑gmp跟蹤檢查要點，旨在督查企業(yè)質(zhì)量保證體系的變更情況和實際運行狀態(tài)。檢查組須對如下內(nèi)容按照藥品gmp要求，逐一核實，并詳細(xì)陳述。

1、藥品gmp認(rèn)證檢查提出缺陷項目的整改落實情況。

2、企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)是否有變動、是否能夠確保履行職責(zé)；企業(yè)負(fù)責(zé)人、藥品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、物料管理負(fù)責(zé)人員是否保持相對穩(wěn)定，如變更是否具備相應(yīng)的資歷和能力。

3、生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲條件、檢測儀器等是否發(fā)生變更及其符合藥品gmp情況。

4、新增生產(chǎn)品種的工藝驗證及相關(guān)文件的補(bǔ)充和完善情況；生產(chǎn)規(guī)模及其生產(chǎn)品種擴(kuò)增或調(diào)整與生產(chǎn)及檢驗?zāi)芰κ欠衿ヅ洹?/p>

5、物料供應(yīng)商審計，包括選擇原則、審計內(nèi)容、實地考核周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計人員資格、批準(zhǔn)及變更供應(yīng)商的審批程序等是否能夠確保物料質(zhì)量；如購用中藥飲片，其中藥材來源、產(chǎn)地是否有明確；是否與物料供應(yīng)商簽訂合同；物料驗收、抽樣、檢驗、發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)、程序及其執(zhí)行情況。

6、中藥材產(chǎn)地保持相對穩(wěn)定；藥材、中藥飲片驗收、抽樣、檢驗、發(fā)放的原則及執(zhí)行情況；中藥提取采用的工藝用水標(biāo)準(zhǔn)；盛放中藥提取物的容器、轉(zhuǎn)運方式、貯存場所及條件等控制污染的措施。

7、物料及產(chǎn)品按規(guī)定條件秩序合理存放，有明確的狀態(tài)標(biāo)志；貨位卡內(nèi)容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計算機(jī)控制系統(tǒng)，其驗證情況。

8、空氣凈化系統(tǒng)的溫度、濕度、換氣次數(shù)、風(fēng)速、風(fēng)壓、自凈時間、塵埃粒子和微生物等控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測周期、檢測結(jié)果出現(xiàn)偏差的處理措施；生產(chǎn)廠房及空氣凈化系統(tǒng)清潔消毒方法、消毒周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；高效過濾器更換標(biāo)準(zhǔn)、更換周期及其驗證情況。

9、制水系統(tǒng)及其驗證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統(tǒng)運行方式；⑵注射用水制備、儲存、分配、使用方式；⑶系統(tǒng)清潔、消毒方法、消毒周期、驗證周期及其確定依據(jù)、執(zhí)行情況。

10、壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過濾器完整性測試、更換周期確定依據(jù)及其執(zhí)行情況。

11、配制藥液到滅菌或除菌過濾的時間間隔、除菌過濾操作環(huán)境以及無菌藥液到分裝的轉(zhuǎn)運方式、時間間隔；待凍干中間產(chǎn)品的滯留時間、待滅菌的中間產(chǎn)品滯留時間及其驗證；無菌過濾器完整性試驗；是否對待滅菌的中間產(chǎn)品污染菌總數(shù)（包括需氧菌和耐熱孢子）規(guī)定限度并遵照執(zhí)行。

12、無菌分裝環(huán)境、設(shè)備（單機(jī)、聯(lián)動線及其生產(chǎn)廠家）、過程監(jiān)控等及其再驗證。更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標(biāo)準(zhǔn)、配制是否經(jīng)過除菌過濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時間等是否能夠防止污染；同一操作區(qū)有兩臺或數(shù)臺分裝機(jī)同時生產(chǎn)，產(chǎn)品批號劃分及防止混淆的措施。

13、非最終滅菌注射劑與最終滅菌注射劑共用生產(chǎn)設(shè)備與設(shè)施，更換品種時清潔方法及其有效的驗證，如清潔指標(biāo)成分確定依據(jù)、取樣位置、取樣方法、挑戰(zhàn)性試驗、檢測方法、判斷標(biāo)準(zhǔn)等。

14、滅菌設(shè)備容量與生產(chǎn)規(guī)模匹配程度；滅菌設(shè)備熱穿透試驗、熱分布試驗、最大量、最小量及生物指示劑驗證數(shù)據(jù)；滅菌溫度監(jiān)測方式、滅菌時間、fo值、壓力控制及記錄。不同時間、不同滅菌設(shè)備產(chǎn)品批號劃分及滅菌前后防止混淆的措施。

15、質(zhì)量控制部門是否能夠按規(guī)定獨立履行職責(zé)；對物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品實行全項檢驗，如部分檢驗，其確定原則；采用的檢驗標(biāo)準(zhǔn)符合法規(guī)要求；按程序如實出具檢驗報告；按規(guī)定留樣及觀察；如有委托檢驗，其被委托方資質(zhì)、協(xié)議及其執(zhí)行情況；

16、批記錄（生產(chǎn)、包裝、檢驗）檢查要覆蓋企業(yè)常年生產(chǎn)所有品種，每類品種至少抽查3批記錄，不足3批的，全部檢查；重點檢查企業(yè)是否按照注冊處方、工藝規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)及檢驗，生產(chǎn)過程的物料平衡、偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內(nèi)容是否真實、數(shù)據(jù)完整，字跡清晰、具有可追溯性。

17、質(zhì)量保證部門是否能夠按規(guī)定獨立履行物料抽樣及不合格的物料不準(zhǔn)投入生產(chǎn)、合格產(chǎn)品方可放行、不合格物料及成品處理等職責(zé)；會同有關(guān)部門對物料供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系進(jìn)行審計及評估，并嚴(yán)格履行質(zhì)量否決權(quán)。

18、銷售記錄能夠全面、準(zhǔn)確反映每批藥品的去向，必要時能夠追查并及時全部收回。

19、委托生產(chǎn)或接受委托生產(chǎn)是否符合國家規(guī)定。

20、企業(yè)是否發(fā)生過違反《藥品管理法》及其它法律法規(guī)行為，省級藥品監(jiān)督管理局的處理意見或結(jié)果；本次檢查發(fā)現(xiàn)違法的具體行為。

（三）血液制品gmp檢查要點

根據(jù)藥品gmp原則要求，結(jié)合血液制品生產(chǎn)影響質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提出血液制品gmp跟蹤檢查要點，旨在督查企業(yè)質(zhì)量保證體系的變更情況和實際運行狀態(tài)。檢查組須對如下內(nèi)容按照藥品gmp要求，逐一核實，并詳細(xì)陳述。

1、藥品gmp認(rèn)證檢查提出缺陷項目的整改落實情況。

2、企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)是否有變動、是否能夠確保履行職責(zé)；企業(yè)負(fù)責(zé)人、藥品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、物料管理負(fù)責(zé)人員是否保持相對穩(wěn)定，如變更是否具備相應(yīng)的資歷和能力。

3、生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲條件、檢測儀器等是否發(fā)生變更及其符合藥品gmp情況。

4、新增生產(chǎn)品種的工藝驗證及相關(guān)文件的補(bǔ)充和完善情況；生產(chǎn)規(guī)模及其生產(chǎn)品種擴(kuò)增或調(diào)整與生產(chǎn)及檢驗?zāi)芰κ欠衿ヅ洹?/p>

5、原料血漿來源；是否與血漿站簽訂質(zhì)量保證合同；質(zhì)量考核頻次一次性套材使用情況；使用臨床用血漿的許可證明；發(fā)放套材數(shù)量與血漿數(shù)量對比情況。

6、原料血漿的運輸、溫度監(jiān)控及其記錄方式；是否使用國家批簽發(fā)的檢測試劑對每人份血漿復(fù)檢；原料血漿自采集至使用的時間；不合格原料血漿的處理方式；廢棄的原料血漿袋的處理方式。

7、物料供應(yīng)商審計，包括選擇原則、審計內(nèi)容、實地考核周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計人員資格、批準(zhǔn)及變更供應(yīng)商的審批程序等是否能夠確保物料質(zhì)量；是否與物料供應(yīng)商簽定合同；物料驗收、抽樣、檢驗、發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)、程序及其執(zhí)行情況。

8、物料及產(chǎn)品按規(guī)定條件秩序合理存放，有明確的狀態(tài)標(biāo)志；貨位卡內(nèi)容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計算機(jī)控制系統(tǒng)，其驗證情況；原液的儲存條件、儲存期限及其確定依據(jù)。

9、空氣凈化系統(tǒng)的溫度、濕度、換氣次數(shù)、風(fēng)速、風(fēng)壓、自凈時間、塵埃粒子和微生物等控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測周期、檢測結(jié)果出現(xiàn)偏差的處理措施；生產(chǎn)廠房及空氣凈化系統(tǒng)清潔消毒方法、消毒周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；高效過濾器更換標(biāo)準(zhǔn)、更換周期及其驗證情況。

10、制水系統(tǒng)及其驗證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統(tǒng)運行方式；⑵注射用水制備、儲存、分配、使用方式；⑶系統(tǒng)清潔、消毒方法、消毒周期、驗證周期及其確定依據(jù)、執(zhí)行情況。

11、壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過濾器完整性測試、更換周期確定依據(jù)及其執(zhí)行情況。

12、配制藥液到除菌過濾的時間間隔、除菌過濾操作環(huán)境以及無菌藥液到分裝的轉(zhuǎn)運方式、時間間隔；待凍干中間產(chǎn)品的滯留時間；無菌過濾器完整性試驗。

13、無菌分裝環(huán)境、設(shè)備（單機(jī)、聯(lián)動線及其生產(chǎn)廠家）、過程監(jiān)控等及其再驗證。更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標(biāo)準(zhǔn)、配制是否經(jīng)過除菌過濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時間等是否能夠防止污染；同一操作區(qū)有兩臺或數(shù)臺分裝機(jī)同時生產(chǎn)，產(chǎn)品批號劃分及防止混淆的措施。

14、病毒滅活設(shè)備及設(shè)施驗證，包括熱穿透試驗、熱分布試驗、最大量、最小量及其裝載量方式；溫度監(jiān)測方式及記錄方式；滅活前后或滅菌前后防止混淆的措施；實際運行的監(jiān)控及其方式。

15、質(zhì)量控制部門是否能夠按規(guī)定獨立履行職責(zé)；對物料（包括原料血漿）、原液、半成品、成品檢驗采用的標(biāo)準(zhǔn)符合法規(guī)要求；按程序如實出具檢驗報告；按規(guī)定留樣及觀察；如有委托檢驗，其被委托方資質(zhì)、協(xié)議及其執(zhí)行情況；

16、批記錄（生產(chǎn)、包裝、檢驗）檢查要覆蓋企業(yè)常年生產(chǎn)所有品種，每個品種至少抽查3批記錄，不足3批的，全部檢查；重點檢查企業(yè)是否按照注冊處方、工藝規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)及檢驗，生產(chǎn)過程的物料平衡、偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內(nèi)容是否真實、數(shù)據(jù)完整，字跡清晰、具有可追溯性。

17、質(zhì)量保證部門是否能夠按規(guī)定獨立履行物料抽樣及不合格的物料不準(zhǔn)投入生產(chǎn)、合格產(chǎn)品方可放行、不合格物料及成品處理等職責(zé)；會同有關(guān)部門對物料供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系進(jìn)行審計及評估，并嚴(yán)格履行質(zhì)量否決權(quán)。

18、銷售記錄能夠全面、準(zhǔn)確反映每批藥品的去向，必要時能夠追查并及時全部收回。

19、企業(yè)是否發(fā)生過違反《藥品管理法》及其它法律法規(guī)行為，省級藥品監(jiān)督管理局的處理意見或結(jié)果；本次檢查發(fā)現(xiàn)違法的具體行為。

（四）重組產(chǎn)品gmp檢查要點

根據(jù)藥品gmp原則要求，結(jié)合重組產(chǎn)品生產(chǎn)影響質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提出重組產(chǎn)品gmp跟蹤檢查要點，旨在督查企業(yè)質(zhì)量保證體系的變更情況和實際運行狀態(tài)。檢查組須對如下內(nèi)容按照藥品gmp要求，逐一核實，并詳細(xì)陳述。

1、藥品gmp認(rèn)證檢查提出缺陷項目的整改落實情況。

2、企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)是否有變動、是否能夠確保履行職責(zé)；企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人及其人員、質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人及其人員、藥品生產(chǎn)、物料管理負(fù)責(zé)人員專業(yè)、學(xué)歷、資歷及其履行職責(zé)的實際能力。

3、生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲條件、檢測儀器等是否發(fā)生變更及其符合藥品gmp情況。

4、新增生產(chǎn)品種的工藝驗證及相關(guān)文件的補(bǔ)充和完善情況；生產(chǎn)規(guī)模及其生產(chǎn)品種擴(kuò)增或調(diào)整與生產(chǎn)及檢驗?zāi)芰κ欠衿ヅ洹?/p>

5、物料供應(yīng)商審計，包括選擇原則、審計內(nèi)容、實地考核周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計人員資格、批準(zhǔn)及變更供應(yīng)商的審批程序等是否能夠確保物料質(zhì)量；是否與物料供應(yīng)商簽定合同；物料驗收、抽樣、檢驗、發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)、程序及其執(zhí)行情況。

6、物料及產(chǎn)品按規(guī)定條件秩序合理存放，有明確的狀態(tài)標(biāo)志；貨位卡內(nèi)容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計算機(jī)控制系統(tǒng)，其驗證情況。

7、工程菌是否按三級種子庫管理，如使用質(zhì)粒重新轉(zhuǎn)化獲得的新工程菌株，是否按規(guī)定檢定、評價及報批。

8、空氣凈化系統(tǒng)的溫度、濕度、換氣次數(shù)、風(fēng)速、風(fēng)壓、自凈時間、塵埃粒子和微生物等控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測周期、檢測結(jié)果出現(xiàn)偏差的處理措施；生產(chǎn)廠房及空氣凈化系統(tǒng)清潔消毒方法、消毒周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；高效過濾器更換標(biāo)準(zhǔn)、更換周期及其驗證情況。

9、制水系統(tǒng)及其驗證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統(tǒng)運行方式；⑵注射用水制備、儲存、分配、使用方式；⑶系統(tǒng)清潔、消毒方法、消毒周期、驗證周期及其確定依據(jù)、執(zhí)行情況。

10、原液是否按照注冊標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)、檢定（其中，肽圖每半年至少測定1次，n-末端氨基酸序列至少每年測定1次）；原液儲存條件、儲存期限及其確定依據(jù)。

11、壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過濾器完整性測試、更換周期確定依據(jù)及其執(zhí)行情況。

12、配制藥液到滅菌或除菌過濾的時間間隔、除菌過濾操作環(huán)境以及無菌藥液到分裝的轉(zhuǎn)運方式、時間間隔；待凍干中間產(chǎn)品的滯留時間；無菌過濾器完整性試驗。

13、無菌分裝環(huán)境、設(shè)備（單機(jī)、聯(lián)動線及其生產(chǎn)廠家）、過程監(jiān)控等及其再驗證；更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標(biāo)準(zhǔn)、配制是否經(jīng)過除菌過濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時間等是否能夠防止污染；同一操作區(qū)有兩臺或數(shù)臺分裝機(jī)同時生產(chǎn)，產(chǎn)品批號劃分及防止混淆的措施。

14、滅菌設(shè)備熱穿透試驗、熱分布試驗、最大量、最小量及生物指示劑驗證數(shù)據(jù)；滅菌溫度監(jiān)測方式、滅菌時間、fo值、壓力控制及記錄；滅菌前后防止混淆的措施。

15、質(zhì)量控制部門是否能夠按規(guī)定獨立履行職責(zé)；對物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品實行全項檢驗，如部分檢驗，其確定原則；采用的檢驗標(biāo)準(zhǔn)符合法規(guī)要求；按程序如實出具檢驗報告；按規(guī)定留樣及觀察；如有委托檢驗，其被委托方資質(zhì)、協(xié)議及其執(zhí)行情況；

16、批記錄（生產(chǎn)、包裝、檢驗）檢查要覆蓋企業(yè)常年生產(chǎn)所有品種，每個品種至少抽查3批記錄，不足3批的，全部檢查；重點檢查企業(yè)是否按照注冊處方、工藝規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)及檢驗，生產(chǎn)過程的物料平衡、偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內(nèi)容是否真實、數(shù)據(jù)完整，字跡清晰、具有可追溯性。

17、質(zhì)量保證部門是否能夠按規(guī)定獨立履行物料抽樣及不合格的物料不準(zhǔn)投入生產(chǎn)、合格產(chǎn)品方可放行、不合格物料及成品處理等職責(zé)；會同有關(guān)部門對物料供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系進(jìn)行審計及評估，并嚴(yán)格履行質(zhì)量否決權(quán)。

18、銷售記錄能夠全面、準(zhǔn)確反映每批藥品的去向，必要時能夠追查并及時全部收回。

19、企業(yè)是否發(fā)生過違反《藥品管理法》及其它法律法規(guī)行為，省級藥品監(jiān)督管理局的處理意見或結(jié)果；本次檢查發(fā)現(xiàn)違法的具體行為。

（五）疫苗菌苗gmp檢查要點

根據(jù)藥品gmp原則要求，結(jié)合疫苗菌苗生產(chǎn)影響質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提出疫苗菌苗gmp跟蹤檢查要點，旨在督查企業(yè)質(zhì)量保證體系的變更情況和實際運行狀態(tài)。檢查組須對如下內(nèi)容按照藥品gmp要求，逐一核實，并詳細(xì)陳述。

1、藥品gmp認(rèn)證檢查提出缺陷項目的整改落實情況。

2、企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)是否有變動、是否能夠確保履行職責(zé)；企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人及其人員、質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人及其人員、藥品生產(chǎn)、物料管理負(fù)責(zé)人員專業(yè)、學(xué)歷、資歷及其履行職責(zé)的實際能力。

3、新工作人員是否按照規(guī)定接種與之工作相關(guān)的疫苗，全體工作人員是否進(jìn)行生物安全培訓(xùn)。

4、生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲條件、檢測儀器等是否發(fā)生變更及其符合藥品gmp情況。

5、新增生產(chǎn)品種的工藝驗證及相關(guān)文件的補(bǔ)充和完善情況；生產(chǎn)規(guī)模及其生產(chǎn)品種擴(kuò)增或調(diào)整與生產(chǎn)及檢驗?zāi)芰?包括動物房)是否匹配。

6、物料供應(yīng)商審計，包括選擇原則、審計內(nèi)容、實地考核周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計人員資格、批準(zhǔn)及變更供應(yīng)商的審批程序等是否能夠確保物料質(zhì)量；是否與物料供應(yīng)商簽定合同；物料驗收、抽樣、檢驗、發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)、程序及其執(zhí)行情況。

7、物料及產(chǎn)品按規(guī)定條件秩序合理存放，有明確的狀態(tài)標(biāo)志；貨位卡內(nèi)容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計算機(jī)控制系統(tǒng)，其驗證情況。

8、菌毒種三級種子庫管理、鑒別實驗、領(lǐng)用記錄與生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)指令相對應(yīng)；動物源性原材料可溯源。

9、疫苗生產(chǎn)用輔料使用符合國家標(biāo)準(zhǔn)的；尚無國家標(biāo)準(zhǔn)的，使用藥用級別的；使用無藥用級別的輔料應(yīng)與申報注冊標(biāo)準(zhǔn)相一致，如變更應(yīng)備案。

10、空氣凈化系統(tǒng)的溫度、濕度、換氣次數(shù)、風(fēng)速、風(fēng)壓、自凈時間、塵埃粒子和微生物等控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測周期、檢測結(jié)果出現(xiàn)偏差的處理措施；生產(chǎn)廠房及空氣凈化系統(tǒng)清潔消毒方法、消毒周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；高效過濾器更換標(biāo)準(zhǔn)、更換周期及其驗證情況。

11、制水系統(tǒng)及其驗證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統(tǒng)運行方式；⑵注射用水制備、儲存、分配、使用方式；⑶系統(tǒng)清潔、消毒方法、消毒周期、驗證周期及其確定依據(jù)、執(zhí)行情況。

12、壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過濾器完整性測試、更換周期確定依據(jù)及其執(zhí)行情況。

13、配制藥液到滅菌或除菌過濾的時間間隔、除菌過濾操作環(huán)境以及無菌藥液到分裝的轉(zhuǎn)運方式、時間間隔；待凍干中間產(chǎn)品的滯留時間、無菌過濾器完整性試驗；是否對待滅菌的中間產(chǎn)品污染菌總數(shù)（包括需氧菌和耐熱孢子）規(guī)定限度并遵照執(zhí)行。

14、無菌分裝環(huán)境、設(shè)備（單機(jī)、聯(lián)動線及其生產(chǎn)廠家）、過程監(jiān)控等及其再驗證。更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標(biāo)準(zhǔn)、配制是否經(jīng)過除菌過濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時間等是否能夠防止污染；同一操作區(qū)有兩臺或數(shù)臺分裝機(jī)同時生產(chǎn)，產(chǎn)品批號劃分及防止混淆的措施。

15、病毒滅活設(shè)備及設(shè)施驗證：包括熱穿透試驗、熱分布試驗、最大量、最小量及其裝載方式；溫度監(jiān)測方式及記錄方式；滅活前后防止混淆的措施；實際運行的監(jiān)控方式及記錄方式。滅菌設(shè)備驗證：包括滅菌時間、fo值、壓力控制及記錄；不同時間、不同滅菌設(shè)備產(chǎn)品批號劃分；滅菌前后防止混淆的措施。

16、質(zhì)量控制部門是否能夠按規(guī)定獨立履行職責(zé)；對物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品實行全項檢驗，如部分檢驗，其確定原則；采用的檢驗標(biāo)準(zhǔn)符合法規(guī)要求；按程序如實出具檢驗報告；按規(guī)定留樣及觀察；如有委托檢驗，其被委托方資質(zhì)、協(xié)議及其執(zhí)行情況；

17、批記錄（生產(chǎn)、包裝、檢驗）檢查要覆蓋企業(yè)常年生產(chǎn)所有品種，每個品種至少抽查3批記錄，不足3批的，全部檢查；重點檢查企業(yè)是否按照注冊處方、工藝規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)及檢驗，生產(chǎn)過程的物料平衡、包括菌毒種擴(kuò)增量、單批收獲量、合并量、純化收率、原液、半成品、成品，原液、半成品、成品與批簽發(fā)量是否相匹配，以及偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內(nèi)容是否真實、數(shù)據(jù)完整，字跡清晰、具有可追溯性。

18、質(zhì)量保證部門是否能夠按規(guī)定獨立履行物料抽樣及不合格的物料不準(zhǔn)投入生產(chǎn)、合格產(chǎn)品方可放行、不合格物料及成品處理等職責(zé)；會同有關(guān)部門對物料供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系進(jìn)行審計及評估，并嚴(yán)格履行質(zhì)量否決權(quán)。

19、銷售記錄能夠全面、準(zhǔn)確反映每批藥品的去向，必要時能夠追查并及時全部收回。

20、疫苗菌苗生產(chǎn)、使用過程中發(fā)生問題，其處理決定以及如何實施。

21、企業(yè)是否發(fā)生過違反《藥品管理法》及其它法律法規(guī)行為，省級藥品監(jiān)督管理局的處理意見或結(jié)果；本次檢查發(fā)現(xiàn)違法的具體行為。

藥品GMP檢查指南(原料藥篇五

藥品gmp認(rèn)證申報材料指南

1.《藥品gmp認(rèn)證申請書》

1.1申請書中各項目應(yīng)填寫完整；

1.2企業(yè)名稱、注冊地址、生產(chǎn)地址與《藥品生產(chǎn)許可證》上的內(nèi)容一致，英文填寫完整；

1.3法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)與《藥品生產(chǎn)許可證》上的內(nèi)容一致；

1.4生產(chǎn)類別、原料藥生產(chǎn)品種（個）、制劑生產(chǎn)品種（個）、常年生產(chǎn)品種（個）應(yīng)填寫此次認(rèn)證的品種情況；

1.5申請認(rèn)證范圍應(yīng)在許可范圍內(nèi)，英文填寫完整；

1.6企業(yè)全部制劑劑型、生物制品品種、原料藥車間、中藥提取車間名稱應(yīng)填寫企業(yè)全部生產(chǎn)線；

1.7此次認(rèn)證不涉及的生產(chǎn)線在“本次認(rèn)證范圍年生產(chǎn)能力”和“本次認(rèn)證制劑生產(chǎn)線數(shù)(條)”處填“0”。

1.8本次申請認(rèn)證范圍擁有兩條以上（含兩條）生產(chǎn)線的，應(yīng)分別描述；

1.9“生產(chǎn)劑型和品種表”中應(yīng)填寫此次認(rèn)證涉及的劑型和品種情況，并按照劑型歸類；

1.10企業(yè)申請認(rèn)證范圍均應(yīng)有相應(yīng)的品種；

1.11車間名稱、生產(chǎn)線應(yīng)與資料中敘述的藥品生產(chǎn)車間一致；

1.12有中藥前處理車間及提取車間的應(yīng)注明；

2.《藥品生產(chǎn)許可證》和營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件

2.1應(yīng)在有效期內(nèi)；

2.2《藥品生產(chǎn)許可證》和營業(yè)執(zhí)照相關(guān)內(nèi)容應(yīng)一致；

2.3《營業(yè)執(zhí)照》應(yīng)有年檢章。

3.藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理自查情況

3.1到期認(rèn)證的應(yīng)提供原認(rèn)證證書復(fù)印件；

3.2上次gmp認(rèn)證現(xiàn)場檢查不合格項目情況表；

3.3前次認(rèn)證缺陷項目的整改情況；

3.4企業(yè)概況和歷史沿革情況應(yīng)包含以下內(nèi)容：企業(yè)原名或前身，改為現(xiàn)公司的時間，企業(yè)占地面積，綠化面積，綠化率等；通過gmp認(rèn)證的情況；本次申請認(rèn)證車間的竣工時間，面積，凈化面積，年設(shè)計能力，車間生產(chǎn)品種的情況等；

3.5證書期滿重新認(rèn)證企業(yè)軟、硬件條件的變化情況；

3.6本次認(rèn)證品種相對應(yīng)的車間及生產(chǎn)線情況；

3.7如有原料藥應(yīng)分別寫明合成及精制車間情況；

3.8如有原料藥多品種或制劑多劑型共用生產(chǎn)線的情況，應(yīng)詳細(xì)說明；

3.9人員培訓(xùn)情況；

3.10倉儲情況并說明陰涼庫、冷藏庫和危險品庫情況；

3.11化驗室情況；

3.12公用設(shè)施，水、電、汽供應(yīng)情況；

3.13工藝用水制備情況；

3.14空氣凈化系統(tǒng)情況；

3.15物料管理情況；

3.16衛(wèi)生管理情況；

3.17生產(chǎn)管理情況；

3.18質(zhì)量管理情況；

3.19投訴處理及不良反應(yīng)監(jiān)測管理情況。

4.企業(yè)組織機(jī)構(gòu)圖（注明各部門名稱、相互關(guān)系、部門負(fù)責(zé)人）；

4.1分別提供組織機(jī)構(gòu)圖、質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)圖、生產(chǎn)管理組織機(jī)構(gòu)圖共三張圖；

4.2質(zhì)量部門負(fù)責(zé)人與生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人不得兼任；

4.3合理的組織機(jī)構(gòu)圖，并注明各部門名稱、相互關(guān)系、部門負(fù)責(zé)人；

4.4生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人應(yīng)擔(dān)當(dāng)企業(yè)全部生產(chǎn)線管理職責(zé)。

5.人員情況

5.1應(yīng)提供企業(yè)負(fù)責(zé)人、部門負(fù)責(zé)人簡歷和登記表，登記表中應(yīng)有姓名、學(xué)歷、畢業(yè)院校、專業(yè)、職稱、職務(wù)、所在部門、崗位、從藥年限等內(nèi)容；

5.2主管生產(chǎn)和質(zhì)量的企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗；

5.3生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的部門負(fù)責(zé)人應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗；

5.4依法經(jīng)過資格認(rèn)定的藥學(xué)及相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員、工程技術(shù)人員、技術(shù)工人登記表應(yīng)有姓名、學(xué)歷、畢業(yè)院校、專業(yè)、職稱、職務(wù)、所在部門、崗位、從藥年限等內(nèi)容；

5.5高、中、初級技術(shù)人員占全體員工的比例情況表。

6.品種情況

6.3企業(yè)生產(chǎn)全部劑型和品種表（同時申報excel格式電子版文件）應(yīng)含通用名、規(guī)格、劑型、批準(zhǔn)文號等內(nèi)容；

6.4本次認(rèn)證范圍劑型和品種表應(yīng)含通用名、規(guī)格、劑型、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、批準(zhǔn)文號、并注明常年生產(chǎn)品種；

6.1各個品種的注冊證或批件（按照本次認(rèn)證范圍劑型和品種表順序排列）上的品名、規(guī)格、批準(zhǔn)文號與劑型品種表填寫應(yīng)一致；

6.2各個品種的注冊證或批件上企業(yè)名稱及生產(chǎn)地址與《藥品生產(chǎn)許可證》中一致；

6.5應(yīng)提供本次認(rèn)證涉及的常年生產(chǎn)品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（按照本次認(rèn)證范圍劑型和品種表順序排列）；試行標(biāo)準(zhǔn)期滿應(yīng)附試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正受理單；

6.6新藥應(yīng)附質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、新藥證書及生產(chǎn)批件等有關(guān)文件材料；

6.7申請認(rèn)證品種的生產(chǎn)批準(zhǔn)證明文件復(fù)印件應(yīng)齊全；

6.8有青霉素類、頭孢菌素類、性激素類避孕藥、激素類、抗腫瘤類品種的應(yīng)予以注明；原料藥應(yīng)有紅外檢測儀并提供標(biāo)簽和內(nèi)包材注冊證。

7.廠區(qū)、倉儲、質(zhì)量檢驗平面布置圖

7.1企業(yè)周圍環(huán)境圖應(yīng)注明企業(yè)周圍道路、相鄰單位的名稱；

7.2企業(yè)總平面布置圖應(yīng)注明企業(yè)廠區(qū)內(nèi)所有車間位置、名稱或車間編號，并注明申請認(rèn)證車間位置、名稱或車間編號，注明質(zhì)檢場所位置，注明倉儲位置，危險品庫位置；

7.3青霉素類生產(chǎn)車間應(yīng)有獨立的建筑物；

7.4性激素類避孕藥品生產(chǎn)廠房應(yīng)與其他藥品生產(chǎn)廠房分開，并予以注明；

7.5中藥材前處理、提取操作與制劑生產(chǎn)區(qū)域分開；

7.6β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥物生產(chǎn)廠房應(yīng)與其他藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴(yán)格分開，并予以注明；

7.7倉儲平面布置圖需注明合格品庫、不合格品庫、陰涼庫、冷藏庫、危險品庫等情況；并標(biāo)明取樣室（如有）位置及其潔凈級別，取樣室潔凈級別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致；

7.8中藥材的庫房應(yīng)分別標(biāo)明原料庫與凈料庫；

7.9各類實驗室（例如：理化實驗室、中藥標(biāo)本室、留樣室等）應(yīng)與藥品生產(chǎn)區(qū)域分開；

7.10質(zhì)量檢驗場所平面圖需注明各功能間名稱，微生物限度檢測室、陽性菌室、無菌室、生物效價檢測室應(yīng)注明平面布置及潔凈級別。

8.生產(chǎn)車間概況

8.1生產(chǎn)車間所在建筑物每層用途和車間的平面布局，建筑面積、潔凈區(qū)、空氣凈化系統(tǒng)等情況，其中對β-內(nèi)酰胺類、避孕藥、激素類、抗腫瘤類、放射性藥品等的生產(chǎn)區(qū)域、空氣凈化系統(tǒng)及設(shè)備情況進(jìn)行重點描述；

8.2車間平面圖應(yīng)注明各功能間名稱，如有中藥前處理車間、中藥提取車間，也應(yīng)有工藝布局平面圖，標(biāo)明空氣潔凈級別，標(biāo)明人流物流走向；

8.3潔凈車間風(fēng)管平面圖中送風(fēng)口、回風(fēng)口和排風(fēng)口應(yīng)明確標(biāo)識，送風(fēng)管、回風(fēng)管、排風(fēng)管應(yīng)該清晰明確；

8.4工藝設(shè)備平面布置圖應(yīng)與所生產(chǎn)品種工藝相匹配，平面圖中所標(biāo)識的設(shè)備安裝位置應(yīng)與企業(yè)生產(chǎn)實際一致，設(shè)備型號和名稱應(yīng)明確標(biāo)注；

8.5原料藥應(yīng)有合成工序、精制工序設(shè)備平面布置圖；

8.6激素類、抗腫瘤類藥物使用的獨立設(shè)備應(yīng)注明。

9.認(rèn)證劑型或品種的工藝流程圖

9.1本次認(rèn)證劑型或品種工藝流程圖應(yīng)齊全；

9.2應(yīng)注明主要過程控制點及控制項目；

9.3中藥制劑工藝含前處理及提取的應(yīng)有前處理及提取工藝流程圖；

9.4原料藥應(yīng)包括合成工藝及精制工藝流程圖。

10.關(guān)鍵工序、主要設(shè)備、制水系統(tǒng)及空氣凈化系統(tǒng)的驗證情況；

10.1驗證情況表中內(nèi)容應(yīng)完整；

10.2驗證情況表上應(yīng)有驗證名稱、驗證時間、驗證周期等內(nèi)容；

10.3驗證情況表中應(yīng)涵蓋本此申請認(rèn)證品種的生產(chǎn)工藝驗證；

10.4應(yīng)有主要生產(chǎn)設(shè)備的驗證情況；

10.5設(shè)備驗證情況應(yīng)與設(shè)備平面圖上的內(nèi)容相匹配；

10.6多品種共用設(shè)備應(yīng)有設(shè)備清潔驗證情況；

10.7應(yīng)有工藝用水系統(tǒng)安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、水質(zhì)監(jiān)控和系統(tǒng)消毒等驗證情況；

10.8應(yīng)有本次認(rèn)證劑型和品種的所有生產(chǎn)車間空氣凈化系統(tǒng)的驗證，包括安裝確認(rèn)、運行確

認(rèn)；

10.9無菌藥品生產(chǎn)潔凈廠房應(yīng)有環(huán)境消毒方法及效果驗證。

11.檢驗儀器、儀表、量具、衡器校驗情況

11.1校驗情況表內(nèi)容應(yīng)完整，應(yīng)提供相關(guān)儀器、儀表、量具、衡器的校驗情況一覽表，包括名稱、型號、校驗日期、校驗周期、校驗結(jié)果和校驗單位等內(nèi)容；

11.2儀器、儀表、量具、衡器的校驗情況表中應(yīng)涵蓋與認(rèn)證品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的所有檢驗儀器、與生產(chǎn)設(shè)備相關(guān)的所有儀表以及生產(chǎn)中使用的量具、衡器等。

12.企業(yè)生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理文件目錄

12.1文件目錄中應(yīng)涵蓋此次申報認(rèn)證的劑型和品種相關(guān)的所有生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理文件。

13.企業(yè)符合消防和環(huán)保要求的證明文件

13.1應(yīng)有法定部門的消防、環(huán)保證明文件；證明文件應(yīng)在有效期內(nèi)并涵蓋此次申請認(rèn)證的生產(chǎn)線（或車間）。

14.其他證明文件

14.1應(yīng)報送資質(zhì)單位（如省食品藥品檢驗所）出具的潔凈室檢測報告；

14.2申報認(rèn)證的常年生產(chǎn)品種有中藥前處理及提取的，如委托生產(chǎn)應(yīng)有省局批件，批件應(yīng)在有效期內(nèi)，因故暫未生產(chǎn)的常年生產(chǎn)品種可以暫時不進(jìn)行委托生產(chǎn)，但企業(yè)需要提交情況說明；

14.3如企業(yè)有委托檢驗項目，應(yīng)提供省局備案批文；

14.4新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新增生產(chǎn)范圍申請藥品gmp認(rèn)證的，除報送上述1-13部分材料外，還須報送認(rèn)證范圍涉及品種的批生產(chǎn)記錄復(fù)印件。

15、申請材料真實性的自我保證聲明，并對所提交材料作出如有虛假承擔(dān)法律責(zé)任的承諾；

16、申辦人身份證復(fù)印件；申辦人不是法定代表人的，還應(yīng)提交法定代表人委托書。

【本文地址：http://aiweibaby.com/zuowen/1092381.html】